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初发患者的治疗
因伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼均可用于初发患者,故在选择药物上较困难。伊马替尼的数据来源于不断更新的 IRIS 研究。约 70%-80% 患者获得持续的完全细胞遗传学缓解。但 IRIS 研究长期跟踪随访发现,5 年时 37% 患者终止用药。8 年时 45% 患者终止用药。部分停药因购买不便,但其余因为原发或获得性耐药以及药物副作用。
所有二代 TKIs 均在 3 期临床随机试验中与伊马替尼进行比较。最显著的优势是获得深度疗效反应的速度快,如 MR3,MR4,MR4-5,并可能更多的人群能达到。
DASIDIONS 试验显示在 24 个月时,达沙替尼与伊马替尼的完全细胞遗传学缓解分别为 86%、82%,MR3 分别为 64%、46%,MR4-5 分别为 17%、8%。进展的比例分别为 2.2% 和 5%。服用 3 年时观察得到达沙替尼 MR4 和 MR4-5 为 35%、22%,伊马替尼为 22%、12%,3 年的进展比例分别为达沙替尼 3%、伊马替尼 5%。
北美的研究比较了尼罗替尼(300mg 每日两次或 400mg 每日两次)和伊马替尼。表明两种剂量有相似的疗效,但剂量为 300mg 时,副作用较小。2 年时,尼罗替尼(300mg 每日两次)和伊马替尼的完全细胞遗传学缓解率分别为 87% 和 77%。3 年时,尼罗替尼的 MR4 和 MR4-5 率分别为 73% 和 32%,伊马替尼分别为 53% 和 15%。3 年进展的概率分别为尼罗替尼(300mg 每日两次)0.7%,伊马替尼 4.2%。
BELA 研究中发现伯舒替尼(500mg/ 日)与伊马替尼(400mg/ 日)12 个月的完全细胞遗传学缓解率相似,分别为 70%、68%,但达 MR3 泊沙替尼(41%)高于伊马替尼(27%)两种药物 2 年终止服用的概率均为 30%,原因不仅是二代 TKIs 轻微增高的副作用,还可能是因为当患者和医生有可供选择的其他药物时不愿意忍受原药的不良反应。
伊马替尼作为主要的一线治疗药物的原因,最重要的是其对大多数患者有效,同时 14 年的临床实践中并未发生严重的或迟发未预计的毒副作用。相比之下,尼罗替尼和帕罗替尼存在血管阻塞风险,达沙替尼可引起少见的肺动脉高压。另一影响因素是经济,伊马替尼无效的患者可在 3-6 月内通过 RQ-PCR 的方法识别,所以一线使用伊马替尼仍是最经济有效的策略。
无效患者的定义和治疗
欧洲白血病网(ELN) 于 2013 年更新推荐,与 2009 年版本相比,更新体现在:
1、伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼均推荐为一线治疗。
2、疗效的定义需要细胞遗传学和分子生物学监测。
3、取消原定义中的疗效欠佳。
4、最佳疗效定义为,分子学水平:BCR-ABL1 转录水平在 3 个月时 <=10%,6 个月时 <1%,12 个月以后 <=0.1%,细胞遗传学水平:3 个月时>65%Ph 阴性(部分细胞遗传学反应,PCyR),6 个月后完全细胞遗传学缓解(CCyR)。
5、治疗失败定义:6 个月时 BCR-ABL1 转录水平 >10% 和 12 月以后 >1%,3 个月无细胞遗传学反应(Ph+ >95%),6 个月未达 PCyR,12 个月以后未达 CCyR。
6、在最佳疗效和治疗失败之间的类型定义为警告,提示需要频繁监测。
伊马替尼服药 3 个月时若 PQ-PCR 定量大于 10%,尽管强有力的证据表明这预示疗效不佳,但欧洲白血病网协作组并不推荐此时更换治疗方案,因为并无证据表明这个时间点更换治疗方案可以改善预后。另外,3 个月时 BCR-ABL1 转录水平低于 10% 和大于 10% 的患者总生存率仅相差 10%,提示某些患者在早期节点换药是不必要的,可能引发比伊马替尼更多的毒副作用。
副作用的治疗
所有 TKIs 都有相似的毒副作用,但由于对附加激酶抑制水平不同,故也有明确的差异。当伊马替尼作为唯一可获得的药物时,发生副作用时多选择暂时药物减量、停药以及对症支持治疗等。血三系减少可采用 EPO、G-CSF 和血小板输注。严重的皮疹和肝脏毒性有时可通过短期糖皮质激素解决。
目前,当出现 3/4 级不良反应时多更换 TKIs 药物,大多数患者至少能发现有一种 TKIs 药物可避免严重的副作用。较为棘手的是慢性 2 级不良反应,多表现为疲乏无力,影响生活质量及药物依从性,更换 TKI 药物可能有效。过去三年中,已报道了相当多的 TKI 二代、三代药物严重副作用。
所有二代、三代药物均有心脏毒性(可引起 QT 间期延长),对有心脏病史的患者应特别监测。达沙替尼及伯舒替尼引起胸腔积液,可通过减量解决,但也需更换药物。达沙替尼也发生小概率的肺动脉高压,通过药物撤减不一定可逆。尼罗替尼和帕纳替尼现报道了越来越多心脑血管、外周小动脉闭塞性事件,而存在危险因子的患者更易发生。
服用伊马替尼和达沙替尼时,有助控制血糖,但尼罗替尼却相反。其它严重副作用如肝炎、胰腺炎等,需进一步随访了解。
停止治疗时机
当 TKIs 横空出世,所有人都认为应终生服用。2010 年 Mahon 和他的同事报道了对 100 例 2 年以上分子生物学水平未检测到疾病的患者终止治疗。约 40% 的患者至今未发现分子生物学复发。大部分复发发生在半年内,所有患者在重新开始治疗后获得良好的反应。
即便在停药时已获得了持续而深度的疗效反应,但大部分患者还是在停药后出现至少分子水平的复发,所以对这类患者进行频繁的 PQ-PCR 的检测还是重要的。停药只限于临床试验,直到获得长期随访的结果。
可以在部分患者中终止治疗是个颇受欢迎的消息,但是,目前为止只有少数患者在分子水平未检测到疾病而符合停药的标准。2013 年公布的数据提示约 1/3 初发服用伊马替尼的 CML 患者 8 年持续未检测出疾病。德国 CML IV 研究组通过比较伊马替尼 400mg/ 日与 800mg/ 日或伊马替尼联用阿糖胞苷 / 干扰素,9 年的 MR4-5 累积发生率为 70%。
值得注意的是,分子学上未见检测出突变基因,不代表完全没有白血病细胞,只意味着残存的突变基因含量水平低于 PQ-PCR 监测低限,更精确的测试提示残留病灶存在,但被其他机制所控制,最有可能是免疫机制。
TKIs 药物停用后,再次服用疗效仍明显,因此对女性渴望怀孕的患者有益。孕期服用伊马替尼会增加胎儿先天性畸形的风险,但若患者已获得深度分子生物学缓解,怀孕期间暂时终止治疗不会危及长期健康。
二代药物作为一线治疗药物较伊马替尼诱导深度分子生物学缓解更快,推测有可能增加停药患者数量,但仍需进一步证实。
疾病终末期治疗
所有的 TKIs 药物进展期的疗效可想而知比慢性期的差。加速期患者服用尼罗替尼,31% 达血液学完全缓解,20% 达细胞遗传学缓解,其中 83% 的患者在 12 月时维持完全细胞遗传学缓解状态。预测 24 个月总生存率为 67%。
服用达沙替尼的患者,14 个月完全血液学缓解率 45%,完全细胞遗传学缓解 32%,预测 12 个月总生存率为 82%。加速期基因的多样性,可能是部分患者达持续缓解和疗效较好的原因。
其他患者可能从早期造血干细胞移植中获益,报道的长期生存率为 25%-40%。现未发现预测 TKIs 治疗加速期 CML 疗效的因素,但当服用 TKIs 三个月后仍无效,可考虑造血干细胞移植。
急变期患者的预后更差。服用尼罗替尼或达沙替尼有 30% 患者可达完全细胞遗传学缓解,但持续时间短。急粒变患者中位无进展生存期为 8 个月,总生存期 12 个月;急淋变中位无进展生存期为 3 个月,总生存期为 6 个月。
伯舒替尼和达沙替尼批准用于加速期和急变期,但尼罗替尼仅可用于加速期。帕纳替尼 2 期临床试验观察得出,加速期有 24% 达完全细胞遗传学缓解,急变期 18% 完全缓解,并未延长中位无进展生存(4 个月)和中位总生存期(7 个月)。
目前 TKIs 联合急性白血病样化疗药物治疗,期望可恢复至第二慢性期,并为造血干细胞移植提供机会。总之,CML 急变期仍为致死性疾病。
讨论与未来发展方向
近 10 年不到,CML 已从不治之症转变为有正常生存期的疾病。其特点在于单分子事件,显示出对于理解分子发病机制和潜在靶向治疗的重要性。治疗目标已从延长生存期转向维持生活质量。这需要选择合适的 TKIs 药物以减少副作用,同时积极治疗并发症。
尽管有以上治疗方面的显著成就,但仍存有 3 个问题。第一,微小残留病灶在大部分治疗有效的患者中仍可以检出,提示仍存在静止期的白血病细胞。清除残留的干细胞会影响第二个问题,即怎样能增加长期终止治疗的患者数量。最后一个问题,10-15% 患者仍对 TKIs 抵抗,具有高度疾病进展的风险。对急变机制的理解将是下一个 10 年的挑战。
博学而后成医   厚德而后为医   谨慎而后行医〔建议咨询者看看“发咨询帖子须知”等置顶的帖子〕(我在这里可以帮助经治医生就诊疗问题做一些解释工作,但是不可能替代经治医生,没法回答详细诊疗方案)

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