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北大人民医院江倩医生有关慢粒的精彩报告

周六在青岛召开了CML学术会议,由北京人民医院的江倩教授做了精彩的学术报告,下面就把报告及会议前后和她沟通的一些信息跟大家分享:
1. 除了IRIS60个月结果之外,江教授还介绍了北京人民医院应用格列卫治疗慢粒5年的结果,这些结果与IRIS的结果相当,有些甚至超过IRIS,比如,慢性期获得CHR的患者可达100%,显示了格列卫在国人中优异的疗效,非常有说服力(本研究将在今年底发表)。这在一定程度上也说明国内格列卫的应用水平非常高。
2. 疾病管理, 包括检测手段,耐药和不耐受的处理。
v 疾病检测:除了常用的血常规,骨髓形态学检查外,还包括以下更高层次的监测:
           * 细胞遗传学分析:是观察疗效,评估预后(生存及疾病进展情况)的主要方法,包括IRIS在内的国内外研究主要靠    CCR来预估远期效果。是目前我们重点强调的指标。
           * 定量 PCR 检测:如果患者在几个月内获得且维持在CCR,那么在之后漫长的病程里,病情的细微变化是无法通过细胞遗传学来监控的,必须应用定量PCR这个目前最灵敏的方法观察动态变化,这是今后疾病监测的方向。格列卫要成为一线治疗,这个领域是必须占据的。另外,Dasatinib将来也会主攻这个领域,为了不让这个领域成为它的“一言堂”,我们要当仁不让,积极参与,平时也要多积累这方面的知识以备竞争之用。
          * 检测 ABL 激酶区突变:只针对少数怀疑有突变的患者,不是常规项目。
v 血液学不良反应:主要是骨髓抑制。要明确,骨髓抑制是格列卫效果的体现,格列卫大量抑制PH+白细胞,造成白细胞一过性偏低,所以不要白细胞一低于正常就急于停药,这样格列卫刚起效就被中断,反复几次,容易耐药。在慢性期,一定要等到白细胞低于1千,血小板低于5万再停药,根据她们的经验(供参考),一个简易的方法就是:如果患者2周内白细胞恢复到1千5,血小板7.5万,继续格列卫400mg;如果2周以上白细胞恢复到1千5,血小板7.5万,则格列卫减为300mg。江老师把不良反应出现的时间也做了介绍,慢性期出现白细胞降低的平均时间是10天,出现血红蛋白降低的平均时间是16天,出现血小板降低的平均时间是14天。这样,医生对于不良反应就更加心中有数了。
v 格列卫耐药的机制,除了我们知道的ABL 激酶区突变和BCR-ABL 扩增 / 过表达外,还有以下机制:
        * 糖蛋白过表达:此蛋白可把抗癌药物泵出细胞而使其不能发挥作用,如果P-糖蛋白过表达,抗癌药物的疗效就会下降。
        * 酸性糖蛋白增多:可以结合抗癌药物,导致游离的药物减少(一般情况下,只有游离的药物才能发挥作用),如果α1 酸性糖蛋白增多,抗癌药物的效果也受影响。
        * CYP3A4 酶诱导剂:荷兰Erasmus MC-Daniel den Hoed癌症中心的Alex Sparreboom博士在《国际癌症学会杂志》上报告,CYP3A4 酶诱导剂比如抗抑郁症草药圣约翰草(St. John's wort) 增加CYP3A4(代谢伊马替尼等的细胞色素酶)的表达水平,从而降低抗癌药物的疗效。
        这些机制对于包括格列卫和Dasatinib在内的很多药物是一样的,所以格列卫耐药的患者Dasatinib也可能耐药,不要对Dasatinib报有过分的期望值。
3. NCCN2006年中文版上有丰富的内容,除治疗外,还有不良反应的处理等,建议大家仔细研读。对于急变期患者的指南,从字面上好像没有推荐用格列卫治疗,但下面有一句注解:“如果患者既往未使用过甲磺酸伊马替尼,则单用伊马替尼是一种治疗选择”。格列卫对于加速期尤其是急变的患者疗效可以维持一段时间,正是这段时间为患者赢得了采用其他治疗方法(比如移植)的宝贵时间。NCCN在3个病期药物治疗都首选格列卫,显示了格列卫作为一线治疗药物在学术界心目中的地位。
4. 移植在当今的地位。慢粒患者除了移植低危组及儿童等少数情况首选移植外,其他都应该首选格列卫,而把移植当作格列卫治疗失败的一种补救。考虑到费用,生活质量,生存情况以及国内外成熟的经验等诸多方面,格列卫越来越体现出比移植更适合做一线治疗的优
2011年8月8日发现慢粒,10个月取得【完全分子生物学缓解】,现由二代药改一代药带药上学!

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管理血液学不良事件

1、达希纳TM导致的骨髓抑制一般是可逆的,可以通过暂时停用达希纳TM或降低剂量来控制

2、在治疗最初的2个月,应每隔2周做一次全血细胞计数,之后可每个月检测一次,或者在有临床指征时进行

3、暂时停用达希纳TM或降低剂量后,如果患者可以耐受,可考虑将剂量重新恢复或增加至原治疗剂量

4、如果有临床指征,可考虑将达希纳TM与造血生长因子一起使用

血小板低于50,停药二周,二周后还低减量,改为每天一次400mg
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可能增加达希纳TM血清浓度的药物1
应该避免与CYP3A4强抑制剂同时使用。CYP3A4强抑制剂包括酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦等。这些药物可能影响达希纳TM的吸收和消除。可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用药。如果患者必须使用这类药物治疗,应该考虑停止达希纳TM的服用;如果不能停止达希纳TM的治疗,并需要同时服用上述药物时,应密切监测QT间期。

可能减少达希纳TM血清浓度的药物1
同时服用CYP3A4诱导剂可能减少达希纳TM的暴露。CYP3A4诱导剂包括利福平、卡马西平、苯
巴比妥、苯妥英和贯叶连翘等。这些药物可能增加达希纳TM的代谢,从而减少其血清浓度。在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中,应该考虑替代的具有较小酶诱导作用的药物。

可能被达希纳TM改变血清浓度的药物1
在体外,达希纳TM是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的竞争性抑制剂。当同时服用
达希纳TM和这些酶的治疗指数窄的底物时,应该谨慎。在进行香豆素(CYP2C9和CYP3A4的底物)治疗的患者中,应该增加对血浆凝血酶原时间国际标准化比值(INR)的监测。

可能延长QT间期的药物1
达希纳TM应该禁用于患有或可能发生QT间期延长的患者。包括服用抗心律失常药物,如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔,或服用其它可能导致QT间期延长的药物,如氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮。
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该研究结果表明,IM与目前常用药物相比,其优越性主要表现在:
①IM 400 mg/d作为一线治疗,5年总生存率为89%。
②去除了与CML无关的死亡和移植相关的死亡后,5年总生存率达95%,而用干扰素治疗和进行相合的同胞供者的造血干细胞移植患者5年生存率分别为57%和60%。
③不到4%的患者因IM相关不良反应而停药,3/4级毒性反应的发生率随着时间推移而降低。
④ IM作为一线治疗后,疾病进入加速期(AP)或急变期(BC)的比率随治疗期的延长而降低,到治疗5年时,这一比例已经降至不足1%。
⑤患者生存状况与细胞遗传学和分子生物学反应的程度有关,而与反应出现的时间无关。
⑥患者的疗效反应可能出现较晚,但同样可以持久。
⑦不良反应发生率随着时间推移而降低。正由于以上的研究结果,2007年美国(NCCN)的CML指南将IM列为CML的一线治疗用药,也使Allo-SCT成为CML的二线治疗手段。

虽然IM治疗CML取得巨大成功,但也存在两个问题。一是长期服用IM,部分患者可产生耐药,表现为治疗无效(原发或内源性耐药)或缓解后复发(继发性耐药)。IRIS临床试验发现5年中IM耐药有关事件总发生率为18%,对于进展期患者,IM作为挽救治疗,耐药和复发率非常高,AP-CML的耐药发生率≥75%,BC-CML耐药发生率为95%。二是IM不能根治CML,停药后有很高的复发率,这可能与IM对CML肿瘤干细胞无效有关。
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达沙替尼:CML治疗亮点

本届大会有关CML治疗的最大亮点是美国MD Anderson 癌症中心的Atallah博士报告的利用达沙替尼治疗初诊的CP-CML患者。其目的是为了克服CML微小残留病,减少IM耐药性的产生。结果表明,100 mg/d剂量下达沙替尼治疗初诊的CP-CML患者,治疗3、6、12个月后,34例患者中分别有77%(24/31)、92%(24/26)和95%(20/21)的患者达到完全细胞遗传学缓解(CCyR),19%(5/27)和33%(7/22)的患者在6和12个月后达到主要分子学缓解(MMR)。而相同时间里,经标准剂量IM治疗的50例CP-CML患者中,达到CCyR的患者分别只有37%、54%和65%,达到MMR的患者分别为0和24%。可见达沙替尼的疗效明显好于IM。此外,达沙替尼的非血液系统和血液系统不良反应都是最小的。
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CML 各期的临床标准
该表加速期的标准采用诺华公司临床研究中所用的标准
慢性期 CML 的定义相对直接:患者的白细胞数增高,粒细胞处于各个阶段的成熟期,在外周血和骨髓中原始粒细胞的比率小于 15% 。
急变期是指外周血或者骨髓中的原始血细胞的比率超过 30% ,而且伴有白血病细胞的组织浸润,这些组织主要是淋巴结、皮肤、皮下组织、骨或者中枢神经系统(如绿色瘤)。
单独通过显微镜下的表现很难判断急变期的各细胞系。免疫学研究已经表明,大多数处于急变期的患者细胞与 AML (急性髓性白血病)的原始粒细胞相似(见图 8 )。这是一个重要的特征,因为少数患者的细胞与 ALL (急性淋巴细胞白血病)细胞相似,因此对 ALL 治疗有效,并且这些患者的预后较其他组好。
           
  图 8 急变期 CML 细胞的免疫学特征

基于免疫学研究,大约 1/2 急变期的 CML 患者的异常细胞显示同白细胞系相一致的标志物(例如 AML 急性髓性白血病)。大约 1/4 的患者的细胞类型与 ALL 细胞的免疫标志物相一致。余下的患者体内的细胞或者没有特异的细胞抗原,或者为罕见的细胞形态(巨核细胞、红细胞、嗜碱性细胞)。这一特征是非常重要的,因为 25% 与 ALL 原始细胞相似的患者,应用 ALL 治疗方案有效,而且其预后比其他组好。

加速期 CML 在某种程度上是很难定义的一个转换时期。常用的定义加速期 CML 的标准反映了其对治疗耐药性的增加,以及在治疗时疾病仍然进展。

加速期难以定义的特征可能会导致对临床结果的争论,即在一些治疗小组报道其治疗处在 " 加速期 " 患者的疗效优于其他治疗组时,而其他治疗组将这些患者认为是慢性期 CML 患者。 M.D.Anderson 治疗小组通过多变量分析以及相关生存期 1.5 年的来严格定义加速期。疾病处于加速期的另外一个临床特征是出现其他染色体异常的表现(即所谓的细胞遗传学或者克隆演化)。
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白血病治疗潜在新药—OMAPRO
2011-10-22 16:25:50  作者:佚名  来源:网络  浏览次数:0  文字大小:【大】【中】【小】
简介:澳大利亚ChemGenex制药公司宣布,最新的临床数据表明,对于已经使用两或三种FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)来控制疾病进展但效果不佳的慢性粒细胞白血病(CML)慢性期患者,OMAPRO(omacetaxine mepesuccin ...
关键字:白血病治疗 OMAPRO
澳大利亚ChemGenex制药公司宣布,最新的临床数据表明,对于已经使用两或三种FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)来控制疾病进展但效果不佳的慢性粒细胞白血病(CML)慢性期患者,OMAPRO(omacetaxine mepesuccinate)使相当比例的患者产生了持久的血液学和细胞遗传学反应。新的数据结果在奥兰多举行的第52届美国血液学会年会上公布。

OMAPRO是多个TKI抗药的CML患者的潜在新药。以下数据来自61例可评估的CML慢性期患者【定义为由独立的数据监测委员会(DMC)判定,并有可用于细胞遗传学评估的骨髓报告】,数据摘要如下:

1. 2种TKIs治疗失败患者的主要细胞遗传学反应(MCyR)率为33%——这些患者伊马替尼治疗失败,并对达沙替尼或尼洛替尼耐药。
2. 3种TKIs治疗失败患者的MCyR率为20%——这些患者伊马替尼治疗失败,并对达沙替尼和尼洛替尼耐药。

对85例CML慢性期患者完全组意向治疗分析(ITT)的数据摘要如下:

1. 整体MCyR率为20%,反应中间期7.4个月。
2. 整体完全血液学反应(CHR)率为73%,持续时间中位数为8.2个月(范围0.7 - 42 +)。
3. 中位生存期为30个月。

在85例CML慢性期意向治疗患者中,常见报告的(>5%)3/4级治疗紧急不良事件为:血小板减少症(64%)、贫血(34%)、中性粒细胞减少(47%)、发热性中性粒细胞减少症(14%)、白细胞减少症(21%)、淋巴细胞减少症(18%)、全血细胞减少症(9%)、骨髓衰竭(11%)和疲劳(5%)。3/4级事件罕见,且可通过减少用药剂量进行管理。

首席执行官Greg Collier博士说,目前CML患者的治疗选择非常有限,而OMAPRO对相当数量的CML患者有潜在的临床获益。该公司计划向FDA提交OMAPRO用于治疗对两个或两个以上TKIs抗药的CML患者的新药申请。
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日本批准尼洛替尼用于治疗新诊断的Ph+慢性髓性白血病
2011-10-22 16:20:07  作者:佚名  来源:网络  浏览次数:2  文字大小:【大】【中】【小】
简介:据docguide报道,日本厚生劳动省已经批准尼洛替尼(Tasigna,达希纳)用于治疗新诊断处于慢性期的费城染色体阳性慢性髓性白血病(Ph+ CML)的成人患者。这次批准是基于一项评价尼洛替尼治疗新诊断Ph+ CML有效 ...
关键字:尼洛替尼 治疗 新诊断 Ph+慢性髓性白血病
据docguide报道,日本厚生劳动省已经批准尼洛替尼(Tasigna,达希纳)用于治疗新诊断处于慢性期的费城染色体阳性慢性髓性白血病(Ph+ CML)的成人患者。

这次批准是基于一项评价尼洛替尼治疗新诊断Ph+ CML有效性和安全性(ENESTND)3期试验的积极结果。研究结果显示,尼洛替尼较标准治疗伊马替尼(格列卫)可更好的达到分子和细胞遗传学应答与延缓癌症进展。

与伊马替尼相比,尼洛替尼可更快更彻底的消除Bcr-Abl,且治疗12个月后癌症进展率较低。尼洛替尼主要分子应答率和完全细胞遗传学应答率均高于伊马替尼。

在中位随访治疗18个月后,尼洛替尼组(300 mg,每日两次)中有2例患者进展为加速期或原始细胞危象,而伊马替尼组则有17例。
在这项研究中,尼洛替尼和伊马替尼耐受性良好。与伊马替尼组(400 mg,每日一次)相比,尼洛替尼组(300 mg,每日两次)较少有患者因不良事件而终止治疗。

中国为何只有200mg包装的胶囊???都是按400mg,每日二次???
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Eric Feldman医生谈慢粒治疗 (摘要)
Eric Feldman医生介绍:美国纽约长老会医院Weill-Cornell医学院血液科教授和主任。


●  现在临床试验正在研究新药,其中一种叫做AP24534,他对于有T315I基因突变的病人似乎是有效的。还有一种是很多年前源自于中国的古老药物,叫做homoharringtonine(高三尖杉酯碱,半合成高三尖叫做omacetaxine),最近有一篇论文显示,这种药物可能可以选择性地阻断cml干细胞(指的是甚至在费城染色体形成之前那些引起疾病的异常早期的细胞),如果我们可能抑制这种细胞,那么帮助甚至更大,因为这从某种意义上来讲是治愈,而非仅仅控制疾病。当然,这些只是实验室的研究,我们还需要看临床数据。
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回复 39# 快乐成长


    中国古老药物“太伟大”了,老外都认可我们了。。。。。。
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