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在伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼治疗CML无效后采用新药ponatinib治疗有效  
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奥兰多(EGMN)——一项研究表明,Ph染色体阳性(Ph+)的慢性粒细胞白血病(CML)患者在对至少2种获准的治疗药物产生耐药后,新型口服药ponatinib(亦称AP24534,Ariad制药公司)可能是其亟需的一项治疗选择。

实验室研究证实,多靶点酪氨酸激酶抑制剂ponatinib可清除试管内“携带T315I突变”的细胞;临床前研究亦显示,这种新药能够防止对现有CML药物耐药的T315I突变细胞的出现。为验证此药对这类白血病患者是否具有重要意义,美国休斯顿安德森癌症中心德克萨斯州大学医学教授Jorge Cortes博士及其同事进行了这项I期开放性剂量递增试验。

在本试验中,研究者们招募了74例难治性白血病患者,涉及的病种包括急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性粒细胞白血病(AML),但绝大多数是Ph+的CML患者。几乎所有Ph+的CML患者(95%)在先前接受了2种以上的治疗后均以失败告终,有64%的患者在接受3种以上的治疗后失败——其中包括伊马替尼(96%)、达沙替尼(89%)和尼罗替尼(55%)(均为已获准的治疗Ph+ CML的一线和二线药物)。在本研究中所有受试者均被分配接受日剂量的ponatinib治疗,该试验确定的最大耐受量为45 mg/d。男性受试者比例刚好过半,中位年龄为56岁(范围,26岁~85岁)。T315I突变亚组包括Ph+的其他白血病患者。

结果显示,在55例可评价的患者中,有38例患者处于CML慢性期,其中36例患者(95%)获得完全的血液学反应, 25例 (66%)获得主要细胞遗传学反应;在后一部分患者中包括20例(53%)获得完全细胞遗传学反应的患者。在不考虑疾病或疾病分期的情况下对17例Ph+的患者进行汇总分析发现,有6(35%)例患者获得主要血液学反应,有4(24%)例患者获得主要细胞遗传学反应,其中包括2(12%)例获得完全细胞遗传学反应的患者。另外,11例携带对所有获准治疗药物均无反应的T315I突变的患者在使用ponatinib后均获得完全血液学反应,有9例患者获得主要细胞遗传学反应,其中有8例患者获得完全的细胞遗传学反应。



研究者们预计1年时的持续性主要细胞遗传学反应率为78%,目前反应率尚未达到中位数。基于上述研究结果,研究者们已经启动了一项称为PACE的II期研究,旨在观察该药对所有Ph+的白血病的疗效,其中包括处于各个疾病分期的患者。
2011年8月8日发现慢粒,10个月取得【完全分子生物学缓解】,现由二代药改一代药带药上学!

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美国:CML治疗策略的优化  2011-10-21
        《美国国立综合癌症网络(NCCN)肿瘤学临床实践指南》(简称《NCCN指南》)作为全球肿瘤临床实践中被参考最多的指南,同样备受亚洲医师认可和青睐。自2006年起,NCCN与中国肿瘤专家进行了深入合作,每年一次的NCCN亚洲学术会议成为业内高水平学术盛会。
在2011年NCCN亚洲学术会议期间举办的NCCN慢性髓细胞白血病(CML)专家研讨会使NCCN与中国的合作首度覆盖了血液系统恶性肿瘤。会上,NCCN的CML专家组成员、美国华盛顿大学西雅图分校拉迪什(Radich)教授与上海交通大学医学院附属瑞金医院沈志祥教授和周励教授、中国医学科学院血液病医院王建祥教授、上海第二军医大学附属长海医院王健民教授等中国专家探讨了CML治疗的热点问题,从《NCCN指南》2011版CML更新要点到中国临床实践经验,与会专家对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼耐药或失败后CML慢性期(CML-CP)患者治疗选择进行了深层次交流。现将会议精华整理如下,以飨读者。

《NCCN指南》更新及其循证证据

第一代TKI治疗现状

Radich教授首先指出,Ph染色体[t(9;22)(q34;q11)]和BCR-ABL融合基因是CML发生的分子基础。

靶向酪氨酸激酶的TKI的诞生及临床应用大大改善了CML-CP患者的临床疗效,已成为CML-CP患者的主要治疗手段。

IRIS研究是NCCN将TKI制剂纳入治疗推荐的重要循证证据,充分证明了第一代TKI伊马替尼(400 mg/d)对CML-CP患者的疗效。

在临床实践中,尽管标准剂量(400 mg/d)伊马替尼显示出明显优于化疗的疗效,但也存在部分疗效不理想或耐药患者,对该类患者如何选择治疗策略?曾有研究探讨了加大伊马替尼剂量至600~800 mg/d的疗效,结果显示,这仅对部分患者有效,且加大剂量也带来不良事件的增加。

第二代TKI一线治疗

Radich教授指出,第二代TKI的诞生为伊马替尼失败或耐药患者的治疗带来了新希望。

目前在美国上市的第二代TKI有达沙替尼和尼洛替尼,被批准用于伊马替尼失败后的治疗。

多项研究已证实,第二代TKI不仅可用于伊马替尼失败后的治疗,用于CML-CP一线治疗也具有良好疗效,基于这些结果,美国和欧盟批准了第二代TKI用于CML-CP的一线治疗,这些研究成为《NCCN指南》2011版CML更新时将第二代TKI列入一线推荐的重要证据。

Radich教授分别介绍了2种第二代TKI的药物特性和临床研究。

达沙替尼对BCR-ABL蛋白的抑制能力是伊马替尼的300~1000倍,可抑制包括BCR-ABL、SRC家族在内的多种致癌酪氨酸激酶。尼洛替尼是一种合理化设计的BCR-ABL高度特异性抑制剂,对酪氨酸激酶的抑制作用较伊马替尼提高30倍,但对SRC等其他激酶无明显作用。达沙替尼和尼洛替尼与伊马替尼均无交叉耐药,对大多数伊马替尼耐药突变有效(T315I突变除外)。

2项国际多中心临床随机试验分别比较了2种第二代TKI与伊马替尼对CML-CP患者的疗效。

DASISION研究(CA180-056)比较了达沙替尼(100mg, qd)和标准剂量伊马替尼一线治疗的疗效,纳入519例新诊断CML-CP患者,随访时间为5年。ENESTnd研究对比了不同剂量的尼洛替尼(300 mg, bid或400mg, bid)与标准剂量伊马替尼一线治疗的疗效,纳入846例新诊断的CML-CP患者。DASISION研究显示,达沙替尼组对CML-CP患者的疗效显著优于伊马替尼组,2组在12个月时的主要分子学缓解(MMR)率分别为46%、28%,完全细胞遗传学缓解(CCyR)率分别为83%和72%。

ENESTnd研究显示,尼洛替尼300 mg剂量组、400 mg剂量组和伊马替尼组在12个月时的MMR率分别为44%、43%和22%,在24个月时的MMR率分别为62%、59%和37%,CCyR率在第12个月时分别为80%、78%和65%,24个月时分别为87%、85%和77%。尼洛替尼组疗效均显著优于伊马替尼组。

2种第二代TKI均将MMR率提高近一倍,CCyR率提高10%左右,显示出令人满意的疗效。

对CML-CP治疗的另一关注点是药物能否降低患者的加速或急变期(AP/BP)转换率。

DASISION研究显示,达沙替尼和伊马替尼组分别有5例(1.9%)和9例(3.5%)患者进入AP/BP,差异无显著性。并发现,在研究期间无一例获得MMR的患者进展为AP/BP。

ENESTnd研究结果相似,尼洛替尼300 mg和400 mg剂量组与伊马替尼组分别有2例(0.7%)、1例(0.4%)和12例(4.2%)患者进入AP/BP,且无一例获得MMR的患者进展为AP/BP。

另一项对比达沙替尼和伊马替尼在CML-CP患者一线治疗疗效的研究——S0325 研究纳入246例患者。结果显示,在12个月时,达沙替尼组和伊马替尼组BCR-ABL基因水平下降3.0个对数级的比例分别为59%和43%,差异有统计学意义(P=0.042)。2组的完全血液学缓解(CHR)、CCyR、总生存(OS)期和无进展生存(PFS)无显著差异。

TKI耐药及疗效预测

在接受伊马替尼治疗的患者中,约15%对治疗不敏感或耐药。BCR-ABL基因突变是影响伊马替尼疗效的重要原因。目前已发现超过200种BCR-ABL突变,常见如T315I、L248V、G250E/AF、Q252H/R、Y253F/H和E255K/V等突变是致伊马替尼临床耐药的主要突变类型。

第二代TKI用于伊马替尼耐药患者治疗的研究显示,超过75%的伊马替尼耐药患者接受达沙替尼或尼洛替尼治疗后可获得CHR,约50%和40%的患者可获得次要细胞遗传学缓解(MCyR)或CCyR。

半抑制浓度(IC50) 尽管体外研究结果应用于体内时可能存在不同,但TKI对BCR-ABL不同突变的IC50可用作选择TKI和疗效预测的参考。

近期一项伊马替尼失败患者改用达沙替尼治疗的研究显示,IC50≤3 nM的患者对达沙替尼的治疗反应优于IC50>3 nM的患者, CCyR率分别为53%和32%, MMR率分别为38%和23%。另一项应用尼洛替尼治疗的研究获得类似结果,无突变患者对尼洛替尼的治疗反应(MCyR、CCyR和MMR)高于有突变患者,IC50低的患者获得CCyR的比例高于IC50高的患者(40%对0%)。进一步研究显示,对达沙替尼治疗耐药的突变为E255K/V、F317L和Q252H,10例有此突变的患者中仅1例获得CCyR;而对尼洛替尼治疗耐药的突变为E255K/V、Y253F/H、F359C/V,26例有此基因突变的患者中无一例获得CCyR。

在另一项第二代TKI治疗伊马替尼失败患者的研究中,51%(86/169)的患者检出突变,在CP和加速期(AP)患者中,低IC50者接受第二代TKI治疗的无事件生存(EFS)率优于高IC50患者,但在急变期(BP)患者中,疗效似与IC50不相关。

12个月时的治疗反应 第二代TKI治疗12个月时的反应是预测其疗效的重要因素。伊马替尼失败患者接受第二代TKI治疗第12个月时获MCyR者第36个月的OS显著高于仅获得微小细胞遗传学缓解(miCyR)或CHR的患者(97%对84%),故在第12个月时,对获MCyR者应继续TKI治疗,未达到MCyR者可考虑异基因造血干细胞移植(HSCT)。

《NCCN指南》更新

2011版《NCCN指南》CML的更新充分体现了上述进展。对Ph阳性及BCR-ABL基因阳性(聚合酶链反应法检测)的CML-CP患者,一线治疗可供选择的TKI包括伊马替尼、达沙替尼(100 mg, qd和尼洛替尼(300 mg, bid)。在选择第二代TKI时应参考基因突变状态。

治疗3个月时根据是否获得CHR决定是否继续用药,对未获CHR的患者应评估其依从性和药物相互作用及进行突变检测,可考虑换用另一种TKI,或开始寻找骨髓移植供体,或可进入临床试验。

治疗6个月时依据细胞遗传学评估疗效,获CCyR或部分细胞遗传学反应(PCyR)者可继续原方案治疗,对仅获得miCyR者可增加伊马替尼剂量(如能耐受可增至800 mg),尼洛替尼和达沙替尼可继续原剂量治疗,对未获得任何CyR者,建议换用第二代TKI,或考虑HSCT,或可进入临床试验。

在治疗12个月评估时,获CCyR者可继续应用第二代TKI或相同剂量伊马替尼治疗,对获得PCyR且应用伊马替尼治疗者可考虑将伊马替尼加量或继续应用第二代TKI治疗。而对于治疗失败或细胞遗传学复发者,在评估患者依从性、药物相互作用及突变分析同时,可换用第二代TKI、HSCT或进入临床试验。
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Radich教授最后指出,第二代TKI对CML-CP患者的疗效优于伊马替尼,但价格相对昂贵,且总OS未见差异。骨髓移植仍是治疗CML的有效手段,移植前进行TKI治疗对移植无不利影响。

无论何种治疗策略对于CML-BP患者的疗效都欠佳,而现有治疗策略总的目标都是预防或防止患者进入AP/BP
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心血管药物法舒地尔或可治疗白血病
作者:薇莱 来源:中国医药报 日期:2011-10-18


  日前,国际癌症研究权威刊物《癌细胞》(Cancer Cell)发表的一项研究结果表明,目前用于治疗心血管疾病的药物法舒地尔,可能会成为迄今尚无有效治疗方法的某些类型白血病的治疗药物。

  白血病涵盖范围非常广泛,包括各种幼稚白细胞过量增殖的疾病。法舒地尔是一种血管扩张剂,已被用于治疗中风。然而,由于其具有可阻断一种被称为Rho激酶或ROCK蛋白的作用,该药在白血病治疗中的潜力也已显现。

  由美国印第安纳大学医学院儿科教授Reuben Kapur博士领导的研究团队,正在对与一些难治性白血病相关蛋白的基因突变及其影响进行研究,而ROCK在各种细胞活动中显现的作用引起了他们的注意。“这有助于确定治疗目标,这个目标的变化是由我们在白血病细胞中发现的突变所导致的。我们还发现,ROCK出现了过度激活。法舒地尔以ROCK作为靶标,但其作为一种抗白血病药物的可能疗效还没有经过测试。”Kapur博士说,“白血病患者中有许多是老年人,尤其是急性髓系白血病的患者,并且他们都进行了广泛的化疗。如果我们能找到其他的有更好耐受性的治疗方法,那将有益于老年白血病患者的治疗。”

  Reuben Kapur博士带领研究小组研究了两个受体蛋白——KIT和FLT3基因突变的后果。他们还研究了两条染色体交叉时产生的一种蛋白质——BCR-ABL的影响,这是一种与慢性粒细胞白血病相关的异常。KIT、FLT3和BCR-ABL由于其潜在的致癌性被称为癌基因。

  在各种情况下,突变的造血骨髓细胞都会有ROCK的过度激活。研究人员在实验室测试中发现,ROCK抑制剂法舒地尔能够减缓那些细胞的增长。同样,法舒地尔可显著延长患有白血病的实验小鼠的生存时间。

  “这种药物对多种白血病可能都是有效的,”Kapur博士说,“无论是单独或与现有的治疗方法相结合,它都可以有很大的潜力。”
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回复 31# 快乐成长


    重点摘要

     血液学不良反应:主要是骨髓抑制。要明确,骨髓抑制是格列卫效果的体现,格列卫大量抑制PH+白细胞,造成白细胞一过性偏低,所以不要白细胞一低于正常就急于停药,这样格列卫刚起效就被中断,反复几次,容易耐药。在慢性期,一定要等到白细胞低于1千,血小板低于5万再停药,根据她们的经验(供参考),一个简易的方法就是:如果患者2周内白细胞恢复到1千5,血小板7.5万,继续格列卫400mg;如果2周以上白细胞恢复到1千5,血小板7.5万,则格列卫减为300mg。江老师把不良反应出现的时间也做了介绍,慢性期出现白细胞降低的平均时间是10天,出现血红蛋白降低的平均时间是16天,出现血小板降低的平均时间是14天。这样,医生对于不良反应就更加心中有数了。
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慢粒白血病专家共识(2010版) 【1】
2010-12-14 20:41
专家共识(2010版)  

         慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤,占成人白血病的15%,全球年发病率为1.6—2/10万人。我国1986至1988年在全国22个省、市、自治区46个调查点进行全国白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万人。此后国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39~0.55/10万人。中国CML患者较西方更为年轻化,国内几个地区的流行病学调查
显示CML中位发病年龄45—50岁,而西方国家CML的中位发病年龄65岁。
        CML治疗的主要目标是达到细胞遗传学甚至分子学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量和治愈疾病。目前,异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是唯一有望治愈CML的方法,但伊马替尼的出现使移植的一线治疗地位受到挑战。在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后,向其推荐优势治疗选择,参考患者治疗的选择意愿,进行下一步治疗。

        现参照2010年《慢性髓性白血病NCCN肿瘤学临床实践指南》第2版和2009年欧洲白血病网(ELN)专家组的治疗推荐,并结合中国的实际情况,经过30位血液学专家研究讨论后制订了《慢性髓性白血病治疗专家共识(2010版)》,为血液科和肿瘤科医生提供最新的临床指导。

对于Ph阳性,或BCR·ABL阳性CML患者的治疗方案

一、初始治疗
1.新诊断的CML慢性期患者:首选的一线治疗方案为伊马替尼400一600 mg/d,每日1次。
2.Sokal评分(详见表1)高危而移植风险较低的CML慢性期患者:如果有HLA相合同胞供者,可以选择一线alio—HSCT治疗;对于HLA不相合者不推荐造血干细胞移植,但因经济原因或者患者强烈意愿选择移植时可考虑移植。移植前建议给予伊马替尼治疗至少至完全血液学缓解,且在移植前伊马替尼停药至少2周,不能接受伊马替尼者亦需用羟基膨三尖杉酯碱类/其他化疗,待完全血液学缓aUo-HSCT。
3.因各种原因(如经济原因)不能应用伊马替尼治疗的患者:可考虑应用干扰素[干扰素一a(3—5)×106 u·m~·d“±阿糖胞苷15—20 mg·nl~·d~,每月7~10 d]或者羟基脲或高三尖杉酯碱(2.5 mg·m~·d。1)治疗。
4.CML加速期或急变期患者考虑应用伊马替尼600一800 mg/d初始治疗,如果患者经伊马替尼治疗疾病回复到慢性期,可继续应用伊马替尼治疗,如果患者有合适的造血干细胞供者来源,应及早行allo.HSCT。有13151突变或Ⅱ代TKI不敏感的突变者应及早行ago-HSCT。
      初始治疗时对WBC>1100×109/L者应行白细胞分离术或加用羟基脲或者伊马替尼。同时服用别嘌醇200—300mg/d和水化。
二、伊马替尼的后续治疗
疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学核型分析,有条件者建议做分子生物学分析(RQ—PCR BCR—ABL mRNA以及BCR·ABL区点突变测定)。CML-CP治疗反应定义见表2。
伊马替尼中断治疗以及服药依从性差的患者可能导致不良临床结果,良好服药依从性教育以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。CML治疗反应监测见表3。
(一)3个月后续治疗
1.如果初始治疗后达到完全血液学反应:继续同等剂量伊马替尼治疗。
2.如果初始治疗未达到任何细胞遗传学反应(治疗反应欠佳):考虑增加伊马替尼剂量至600 mg/a或最大剂量800 mg/a。
3.如果初始治疗后未达血液学反应,或血液学复发(治疗失败):首先评估患者依从性:
(1)换用2代TKI。如尼洛替尼;
(2)有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验;
(3)评估和讨论allo.HSCT的可行性。
(--)6个月后续治疗
1.达到完全或部分细胞遗传学反应:继续同等剂量伊马替尼治疗。

2.达到微小细胞遗传学反应(治疗反应欠佳):
(1)继续同等剂量伊马替尼治疗;
(2)视耐受情况将伊马替尼剂量增至600 mg/a或最大剂量800 ms/d。
3.未达任何细胞遗传学反应,或细胞遗传学复发(治疗失败),首先评估患者依从性:
(1)换用2代TKI,如尼洛替尼;
(2)有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验;
(3)可行allo·HSCT。
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慢粒白血病专家共识(2010版) 【2】
2010-12-14 20:41
专家共识(2010版)  
(三)12个月后续治疗。
2.达到部分细胞遗传学反应(治疗反应欠佳):
(1)继续同等剂量伊马替尼治疗;
(2)视耐受情况将伊马替尼剂量增至600 mg/d或最大剂量800 mg/d。
3.达到微小细胞遗传学反应,或细胞遗传学复发(治疗失败),首先评估患者依从性:
(1)换用2代TKI,如尼洛替尼;
(2)可行allo—HSCT;
(3)有条件进行新药I临床试验的单位可行新药试验。
(四)18个月后续治疗
1.达到完全细胞遗传学反应并达到主要分子生物学反应:继续同等剂量伊马替尼治疗。
2.达到部分细胞遗传学反应,或者达到完全细胞遗传学反应但未达到主要分子生物学反应(治疗反应欠佳):
(1)考虑换用2代TKI,如尼洛替尼;
(2)视耐受情况将伊马替尼剂量增至600 tW,/d,最大剂量800 mg/d;
(3)有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
3.达到微小细胞遗传学反应或未达细胞遗传学反应,或细胞遗传学复发(治疗失败).首先评估患者依从性:
(1)换用2代TKI,如尼洛替尼;
(2)可行allo-HSCT;
(3)有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
(五)伊马替尼治疗期间疾病进展
1.进展至加速期的患者:考虑换用2代TKl,如尼洛替尼。或者allo.HSCT或有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。

2.进展至急变期的患者:进行骨髓检查。流式细胞学检查,细胞化学检查(过氧化物酶,TdT等),细胞遗传学检查评估骨髓情况。确定为急淋变或急髓变,分别用不同化疗。缓解后即行allo.HSCT或新药试验治疗。
三、对于应用以IFN为基础的治疗患者(包括Ara-C/HU/HHT/etc)[干扰素.Ot(3—5)X106 U-m~·d。1±阿糖胞苷15—20 rag·m~·d一,每月7—10 d]后续监测和治疗疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学核型分析。
1.治疗6个月行疾病评价:
(1)如果达到血液学反应:继续原方案治疗。
(2)如果未达血液学反应,或血液学复发或不能耐受:换用伊马替尼;或可考虑行aUo—HSCT。
2.治疗12个月行疾病评价(包括骨髓细胞遗传学核型分析):
(1)如果达到完全细胞遗传学反应:继续原方案治疗3年后可考虑停药。
(2)如果达到部分细胞遗传学反应:继续原方案治疗,每6个月进行疾病评价,直至达到完全细胞遗传学反应,或换用伊马替尼。
(3)如果未达到部分细胞遗传学反应:换用伊马替尼,或可考虑行allo-HSCT。
(4)任何时间细胞遗传学复发:换用伊马替尼治疗;或可考虑行allo.HSCT。
四、进行allo.HSCT的后续治疗
疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学核型分析或者FISH,有条件者建议做分子学分析(RQ.PCR、BCR.ABL mRNA)。
1.达到完全细胞遗传学缓解:进行骨髓/外周血定量聚合酶链反应(RQ-PCR)监测,每3个月1次,共2年,随后每6个月1次,共3年。如果检测结果为阳性,可选用:
(1)伊马替尼治疗;
(2)2代TKI,如尼洛替尼;
(3)停用免疫抑制剂;
(4)供者淋巴细胞输注(DLI);
(5)IFN-a治疗;
(6)有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
2.未缓解或复发:停止免疫抑制治疗并监测,可考虑:
(1)使用伊马替尼治疗;
(2)考虑换用2代TKI,如尼洛替尼;
(3)DLI;
(4)IFN.d治疗;
(5)有条件进行新药f临床试验的单位可行新药试验。
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慢粒白血病专家共识(2010版) 【3】
2010-12-14 20:41
专家共识(2010版)  
五、新药研发临床试验
目前在CML领域研发的新药品种多样,包括在国内外正在进行的I~Ⅲ期临床试验的和等待上市的药物。
六、伊马替尼不良反应处理
(一)血液学不良反应处理
1.慢性期:
(1)3/4级中性粒细胞减少[中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.0 X 109/L]:暂停用药,直至ANc≥1.5×109/L。
i. 如在2周内ANC恢复,以原用药剂量重新开始治疗;

ii.如停药后ANC<1.0×109/L持续超过2周,剂量需减少25%一33%(不低于300 mg/d)重新开始治疗。如果患者存在持续中性粒细胞减少,可采用生长因子联合伊马替尼治疗。

(2)3/4级血小板减少(血小板计数<50×109/L):暂停用药,直至血小板计数≥75×109/L。血小板计数<30 X 109/L应输注血小板。
i.如在2周内血小板计数恢复,以原用药剂量重新开始治疗;
ii.如停药后血小板计数<50×109/L持续超过2周,剂量需减少25%~33%(不低于300 ms/d)重新开始治疗。
(3)3—4级贫血:尽管EPO治疗有效,但近来各种指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子。建议输注红细胞。
2.加速期和急变期:发生3/4级血细胞减少时应行骨髓检查,鉴别疾病进展和药物相关性骨髓抑制。非疾病进展所致的全血细胞减少处理如下:
(1)全血细胞减少持续2周,将伊马替尼减量至400mg/d或300 ms/d。如全血细胞减少持续4周,暂停伊马替尼,直至ANC≥1.0×109/L。且血小板计数≥20 X 109/L,然后重新以300 mg/d开始伊马替尼治疗。应同时加强支持治疗加用细胞生长因子。
(2)如果患者存在顽固性中性粒细胞减少和血小板减少,可以采用生长因子和伊马替尼联合使用。
建议:第1个月内尽量不要停用伊马替尼,至少300mg/d,同时加强输注红细胞、血小板和细胞因子等支持治疗。
(二)非血液学不良反应处理
1.3/4级非血液学不良反应处理:
(1)3级非血液学不良反应:采取相应具体治疗措施,如果对症处理无效,按4级不良反应处理。
(2)4级非血液学不良反应:暂停用药直至症状恢复至l级或更好,然后考虑减量25%一33%(不少于300 mg/d)重新开始治疗。可以考虑换用尼洛替尼或者参加新药临床试验。
(3)具体措施:
i.≥2级肝脏不良反应:暂停用药,直至不良反应恢复至≤l级,减董25%~33%(不少于300瑚g)重新开始治疗。评价其他町能具有肝毒性的药物。包括对乙酰氨基酚。可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验;
ii.腹泻:对症支持治疗;
iii.水肿:利尿剂,支持治疗;
iv.体液潴留:利尿剂,支持治疗,药物减量、中断用药或停药。考虑超声心动图检测左室射血分数(LVEF);
v.胃肠道反应:餐中服药并饮一大杯水送下;
VI. 肌肉痉挛:补钙,运动饮料;
VII.皮疹:局部或全身应用类固醇激素,药物减量、中断用药或停药。
2011年8月8日发现慢粒,10个月取得【完全分子生物学缓解】,现由二代药改一代药带药上学!

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慢粒白血病专家共识(2010版) 【4】
2010-12-14 20:41
专家共识(2010版)  
七、ABL激酶域突变检测推荐
(一)CML慢性期:对伊马替尼初始治疗失败者,除外患者的依从性外,应检测BCR.ABL区点突变(可根据患者的检测结果),如果无突变或突变是伊马替尼低度耐药的患者可增加伊马替尼治疗剂量,如果突变是伊马替尼高度耐药的患者可选用第2代TKI,如尼洛替尼。如果是T315I突变应考虑allo-HSCT。
(二)CML加速期或急变期:建议当持续未获得完全血液学反应以及疾病进展或丧失曾获得的疗效时,除外患者依从性问题后应(考虑)检测。


(整理:王建祥)
参加共识讨论的专家:中国医学科学院血液学研究所:王建祥、
韩明哲;上海交通大学医学院附属瑞金医院:沈志祥;北京人民医院血液病研究所:黄晓军、陈珊珊;四川大学华两医院:刘霆;第二军医大学附属长海医院:王健民;哈尔滨血液病研究所:马军;浙江大学医学院附属第一医院:金洁、黄河;苏州大学附属第一医院:吴德沛;福建医科大学附属协和医院:胡建达;华中科技大学同济医学院附属协和医院:邹萍;中国医学科学院北京协和医院:沈悌、赵永强;河南省肿瘤医院:宋永平;贵州医学院附属医院:乇季石;七海市第一人民医院:乇椿;安徽省立医院:孙自敏;江苏省人民医院:李建勇;E海交通大学医学院附属仁济医院:陈芳源;第三军医大学新桥医院:陈幸华;山西医科大学第二医院:杨林花;山东大学齐鲁医院:侯明;广西医科大学附属第一医院:赖永榕;南昌大学第一附属医院:陈固安;南斤医科大学南方医院:周淑芸.孟凡义;中山大学附属第一厌院:李娟;第四军医大学附属西京医院:陈协群;广东省人民医院:杜欣;南京鼓楼医院:欧阳建;山东省立医院:王欣;第四军医大学附属唐都医院:梁英民;河北医科大学第二医院:潘歧(收稿日期:2010-02-04)

作者: 王建样
作者单位: 中国医学科学院
刊名: 中华血液学杂志
英文刊名: CHINESE JOURNAL OF HEMATOLOGY
年,卷(期): 2010,31(3)
2011年8月8日发现慢粒,10个月取得【完全分子生物学缓解】,现由二代药改一代药带药上学!

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血液由哪些部分组成      发布者:鱼儿 | 发表时间:2011-08-19 10:34
       血液是由血浆和血细胞组成的,这两部分又合称为全血。血浆是不含血细胞的液体部分,它含有水、凝血因子、电解质和蛋白质等。血细胞主要是指红细胞、白细胞和血小板3种。白细胞再细分还有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。这些细胞悬浮在血浆里,各施其功能。红细胞的功能主要是向组织供氧。白细胞特别是中性粒细胞主要是吞噬侵入机体的细菌、病毒和异物。血小板的功能与止血和凝血有关。淋巴细胞与调节身体的免疫有关。
在流动的血液里,有三种血液细胞,即:红细胞、白细胞以及巨核细胞形成的血小板。。以上三种细胞都起源于同一个老祖宗,那就是“多能干细胞”。 多能干细胞经过分化又产生了髓系干细胞和淋巴系干细胞。
进一步分化后髓系干细胞又派生出一个大家族,其中包括:红细胞系、巨核细胞血小板系、单核—巨噬细胞系、粒细胞系(嗜酸粒细胞系和嗜碱粒细胞系)、 淋巴系干细胞则派生出一个小家庭,即T淋巴细胞系和B淋巴细胞系。
血细胞产生于骨髓、肝、脾和淋巴结等造血器官
在2周的胚胎中,血细胞起源于卵黄囊的中胚层干细胞。6周起肝开始有造血功能,9-24周时成为胎儿主要造血器官。在12-24周期间,脾也参与少量的造血。骨髓从胎儿10-11周起开始造血,其活动发展很快,至24周时已成为造血的主要器官。在正常情况下,婴儿出生后第15天造血功能才限于骨髓内,肝、脾的造血功能停止,但在特殊情况下如成人的骨髓转移瘤,骨髓纤维化等,肝、脾有恢复期造血功能,被称之为骨髓外造血或随外造血。淋巴结能产生淋巴细胞,也是随外造血的场所。
外周血液中的红细胞、白细胞和血小板都是经历了一个增殖、分化、成熟、释放的漫长过程后进入血液(中的功能细胞)。它们在血液中的寿命和停留时间是很有限的,是人体内更新很快的细胞。因此造血组织必须存在着一类原始的造血干细胞,因为它们能及时向各系血细胞提供自我更新分化维护的机体生命活动中不断死亡或消失了的各种血细胞。由造血干细胞生成成熟功能细胞的过程是在造血微循环中由各种造血调控因子作用下经过精密的调控完成的。

多能造血干细胞占骨髓有核细胞总数的0.59%左右,主要存在于造血组织中,也有少量存在于外周血中,它的基本特性是具有多向分化能力和自我更新能力,因此维持了机体的正常造血机能。?

造血干细胞经过分化后形成造血祖细胞。造血祖细胞它失去了造血干细胞的自我更新能力朝着有限的分化方向或一个分化方向繁殖、发育、成熟直至成为形态上可以识别的幼稚血细胞。造血祖细胞分髓系祖细胞和淋巴系祖细胞两大类。髓系祖细胞包括红系祖细胞、巨核系祖细胞、单核一巨噬系祖细胞、粒系祖细胞、嗜酸粒系祖细胞、嗜碱粒系祖细胞。淋巴系祖细胞包括B淋巴祖细胞和T淋巴祖细胞。
当人们去医院看病时,医师都会让患者先去做血液常规检查。检验医师用针轻轻地刺破患者的手指前端,将一滴血液吸入细管后,在显微镜下,患者血液中的基本情况就会呈现在医师的眼前。医师通过患者的血液常规检查,就可对一些疾病的性质和严重程度作出大致判断。是否贫血,是否存在感染,是否患有血液病。所谓血常规检查,就是主要观察血液中各种细胞成分的状况,它一般包括血红蛋白的含量、红细胞数目、白细胞数目、不同类型白细胞的分类情况以及血小板的数目。
血液常规检查的参考值:
⑴白细胞数值 成年人外周血液中正常的白细胞数值为4~10×109/升,如果少于4×109/升为白细胞减少,超过10×109/升为白细胞增多。
⑵白细胞分类计数 在外周血液中可以看到的白细胞,一般可分为:中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞5种。其中以中性粒细胞最多,其次为淋巴细胞,其他的白细胞很少。所谓白细胞分类计数就是计算各种白细胞在它的总数中所占的百分比数。参考值为:中性粒细胞:50%~70%,嗜酸性粒细胞:0.5%~5%,嗜碱性粒细胞:0%~1%,淋巴细胞:20%~40%,单核细胞:1%~8%。
⑶白细胞的数值变化 除了疾病因素可以引起变化外,亦受生理因素及其他原因影响,餐后、剧烈运动、寒冷、疼痛、恐惧等可致白细胞升高。冬天白细胞比夏天高,下午检查比清晨高。妊娠亦可使白细胞升高。
人类对血液细胞成分的定量研究时间并不长。19世纪中叶,医学家们才开始进行血液的定量研究。最早从事这项研究的是德国医学家维若德。他以极大的热情投入了当时医学最热门的血液研究工作中。1851年,他研制出一个血球计数器,设计了一种测量单位容积中血细胞数目的方法。德国医生托玛1881年又提出了一种新的血细胞计数方法。他设计了一个汲取红细胞的吸管和载玻片,载玻片中间是一平方厘米的计数区,它又被分成为400个小方块,将血液滴入计数区,然后放在显微镜下计数。这就是至今有时还在临床上应用的红细胞计数方法。同时他还设计了白细胞的计数方法。?
最早的电子计数器诞生于1956年。现今最常用的红细胞计数方法是先后进行多次改进的电子计数器计数,直至发展成为现代电脑血液分析仪,只要吸入一滴血,便可在短短的数十秒钟内完成多项血液检测指标。
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