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4岁半男.急淋早前B.TEL/AML1阳性

尊敬的战士老师:
  您好!关注家园一段时间了,战士老师爱凡老师的爱心和坚持值得我们尊敬,也为广大血液病患者带来了希望。我的小孩今年6月不幸患上急性淋巴细胞白血病,有些疑问希望得到老师的帮助。         
                                                
    一、患儿基本情况:2012年4月出生,发病时4岁3个月。性别男。生长发育的比较好。体重19.5公斤,身高1.07米,身表面积0.75。
   
    二、初诊情况:2016年6月17日因反复发烧1月伴膝关节疼痛,面色苍白,胸骨疼痛,体重减轻2KG去医院就诊。于6月21日骨穿确诊为急性淋巴细胞白血病L2型,于6月23日就诊于华西第二医院儿童血液科。入院查体为贫血面容,口唇及面色苍白,全身皮肤末见皮疹及皮下出血,全身无水肿,双侧颈部可扪及数个黄豆大小淋巴结,质中,无压痛,口唇苍白,咽部稍充血,扁桃体无肿大,末闻及干湿罗音,腹软,无明显压痛及反跳痛,肝脾肋下末触及,心及神经系统查体末见明显异常。
  6月17日血常规:WBC:7.29  ANC:0.56. HB:77  PLT:138  CRP:154;
  6月18日血常规:WBC:5.2   ANC:0.42  HB:78  PLT:132  CRP:96;
  6月22日血常规:WBC:6.2  ANC:0.58  HB:71  PLT:122  CRP:102 幼稚细胞:5%;
  6月24日血常规:WBC:6.7  ANC:1.16   HB:97  PLT:84   CRP:124 幼稚细胞:19%;
6月21日华西骨穿报告:
  1,取材涂片染色良好
  2,骨髓有核细胞增生活跃
  3,粒系细胞:各阶段细胞比例降低,形态正常
  4,红系细胞:中晚幼红细胞比例降低,可见双核,核分裂像细胞。部分成熟红细胞中心淡染区扩大
  5,淋巴细胞异常增生,原幼淋巴细胞占71.5%,外型基本规则
  6,巨核系细胞:全片可见巨核细胞10个,散古血小板可见
  7,pox染色:阴性
  诊断意见:急性淋巴细胞白血病L2
6月23日华西白血病免疫分型报告:
  fcm分析:原始细胞约占有核细胞的80.52%,表达CD34(弱阳性),CD19,HLA-DR,CD10,CD13,CD33(弱阳性),CD22,cCD79a;不表达CD3,CD17,CD20,CD5,CD7,CD2,clgM,slgM。
  分析考虑:early Pre B-ALl伴CD13,CD33表达。
6月23日华西融合基因报告:
  FQRT-PCR筛查17组融合基因都为阴性;
6月23日海思特免疫分型报告:
  印象:骨髓中约有89%的幼稚B淋巴细胞;B系表达:CD19(95.6),cCD79a(71.7),cCD22(34.4),CD10(99.9),CD20(0.9),CD22(43.4)TDT(58);T系表达:无;䯝系表达:CD33(16.7);干祖细胞标记及其它:CD34(4.1),HLA-DR(98.9),CD9(7.3),CD38(82.3);
6月23日海思特MRD检查报告:
  找到合适的筛选标记,可进行MRD监测;标记为CD38组合;
6月23日海思特FISH检查报告:
  检测MLL,BCR/ABL,TEL/AML1,PDGFRB4组融合基因。检测位点中TEL/AML1易位探针可见融合信号,阳性率为90%,提示存在t(12,21);
6月23日海思特杂色体核型分析报告:
  结果:46,XY(20);
  提示:此患者标本经培养后分析20个中期相细胞,末见异常染色体克隆,所分析的核型均为正常男性核型;
其它辅助检查:
  输血免疫全套,肝肾功,血脂全套,电解质大致正常;EB病毒核酸检测阴性,TORCH(IgM)均为阴性,血培养阴性,体液免疫:IgE1030iu/ml。血细胞沉降率152mm/h,铁蛋白1007.4ng/ml。凝血检查:纤维蛋白原651余正常。免疫检验全阴性。生化检验:三碘甲状腺原氨酸0.7,甲状腺索69.4,促甲状腺激素超敏0.36,游离三碘甲状腺原氨酸2.51,游离甲状腺素9.85,余正常。6月21日增强CT(头颅十胸部十腹部):头颅CT平扫未见异常。右肺中叶小结节影,左肺下叶后基底段条索影,提示肺内炎症。肝,胆囊,脾,胰腺,双肾未见异常。腹主动脉旁,肠系膜,双侧髂血管旁及闭孔区域多个淋巴结显示,部分稍偏大。6月23日腹部超声检查:肝脏胆道系统,胰腺,脾脏,肾脏,阑尾超声检查未见明显异常。超声心动图检查:心脏形态,结构及血流未见异常,左室收缩功能测值正常。
6月23日入院诊断:
  急性淋巴细胞白血病L2,early Pre-B ALl,TEL/AML1阳性,46,XY(化疗)。肺部感染。

   三、治疗情况:CCCG-ALL-2015方案。
第一疗诱导化疗(VDLP)2016年6月24日至2016年7月21日。
  地塞米松注射液2.2mg,D1D2D3D4;
  醋酸泼尼松片7.5片D5至D13,4.5片D14至D28;
  长春地辛2.2mg,D5D12D19D26;
  柔红霉素18mg,D5D13;
  门冬酰胺酶4380U,D6D8D10D12D14D16D18D20D22D24;
  于6月28日,7月12日行三联鞘注;脑脊液检查正常,但在7月12日行鞘注时损伤严重,于7月20日,7月23日,7月29日增加三次鞘注预防;
  于7月12日做方案D19天骨穿检查,华西骨穿原幼淋加幼淋6%部分缓解,华西MRD0.02%,海思特MRD小于0.01%;暂定标危。
第二疗程巩固治疗(CAT)2016年7月26日至8月1日。
  阿糖胞苷38mg/次,D1至D7,每日2次;
  环磷酰胺760mg,D1;
  疏嘌呤片,D1至D6 1片,D7 3分之1片;
  于7月26日,7月29日行三联鞘注,脑脊液检查正常;暂定标危。
第三疗庇护所预防(HDMTX)2016年8月15日至2016年8月21日。
  MTX2.25g,D2;
  疏嘌呤片,D2D3 2分之1片,D1D4D5D6D7 3分之1片;
  于8月16日行三联鞘注,脑脊液检查正常;
  于8月15做方案D45骨髓检查,华西骨髓原幼淋加幼淋4.5%完全缓解,华西MRD小于0.01%,华西融和基因检测TELAML1转阴,海思特MRD小于0.01%(备注B细胞极少小于500)。化疗组标危。
第四疗庇护所预防(HDMTX)2016年8月29日至2016年9月4日。
  MTX2.7g(增加20%),D2;
  疏嘌呤片,D2D3 2分之1片,D1D4D5D6D7 3分之1片;
  于8月30日行三联鞘注,脑脊液检查正常。化疗组标危。
第五疗庇护所预防(HDMTX)2016年9月12日至2016年9月18日。
  MTX2.28g,D2;
  疏嘌呤片,D2 3分之2片,D1D3D4D5D6D7 3分之1片;
  于9月13日行三联鞘注,脑脊液检查正常。化疗组标危。
第六疗庇护所预防(HDMTX)2016年9月26日至2016年10月1日。
  MTX2.25g,D2;
  疏嘌呤片,D2 3分之2片,D1D3D4D5D6D7 3分之1片;
  于9月27日行三联鞘注,脑脊液检查正常。化疗组标危。
  患儿现处为休养中,除肝功偏高和Picc引发的血柱外其余正常,待10月中旬入院小维持
   
    四、希望了解的问题:
  1:初诊检查是否全面。
   请问战士老师:患儿初诊时白血病相关的检查是否全面,是否还有没做到的检测;
  2:初诊时髓外情况。
   患儿发病时伴双侧膝关节疼痛,胸骨疼痛,双侧颈部数个黄豆大小淋巴结,腹部疼痛,(6月21日CT腹主动脉旁,肠系膜,双侧髂血管旁及闭孔区域多个淋巴结显示,部分稍偏大)。请问战士老师:这些髓外情况属于白血病髓外浸润吗?患儿经过治疗后,现己没有这些症状,是说明已经治疗好了吗?
  3:初诊时6月23日华西免疫分型中有髓系CD13,CD33表达,但6月23日海恩特的免疫分型中只有髓系CD33表达。
  请问战士老师:为何2个报告会有出入?急淋B系伴髓系CD13,CD33表达是否常见?有预后意义吗?
  4:早期治疗反应。
  CCCG-ALL-2015方案没运用强的松做敏感试验,改用地塞米松输注4天,4天后6月28日患儿外周血淋巴幼稚细胞为7%,淋巴细胞绝对值0.39,(6月24日外周血淋巴幼稚细胞为19%)。咨询主管老师回答为“新方䅁没做强的松敏感试验,改用地塞米松,因用药时间短第四天外周血幼稚细胞数量只做为了解情况,不做为评判预后的因素。想咨询战士老师:我家患儿这种情况早期治疗反应怎么样?
  5:B细胞极少小于500。
  请问战士老师:方案D45海思特MRD小于0.01%(备注B细胞极少小于500),B细胞极少小于500是什么意思?
  6:患儿被划分为标危是否合理。
  A,没有强的松敏感试验不知道早期治疗反应。B,D19华西骨髓原幼淋加幼淋为6%部分缓解,华西MRD0.02%,但海思特MRD为小于0.01%。请问战士老师:结合患儿各方面情况按标危走合理吗?
  7:患儿预后。
  请战士老师看看患儿现阶段治疗效如何?患儿预后怎样?
   
  感谢战士老师无私的奉献,您辛苦了!谢谢!

不好意思,前几天有事回老家没带电脑。

初诊时检查比较全面,只是有点奇怪,这个医院怎么也送标本到海斯特,以为他们很多白血病相关的检测开展的比较多,应该不会外送的。而且居然检测到了华西没能检测出来的分子遗传学改变。

在急淋,髓外浸润(除非是中枢或睾丸浸润)和预后没有直接的关系,这一点和急非淋不同。所以不同担心初诊时有那些表现有什么不利影响。

同一个病人的标本送不同的实验室做流式细胞仪分析,结果有点不同是很常见的,这也是这个技术的局限性,不能很好的在不同实验室标准化。好在急淋有髓系表达,这本身和预后没有明确关联。

我这里儿童急淋治疗的不是很多,所以,我一般不会采用很新的方案,通常都是采用一些已经经过几年的实践验证的方案。不清楚这个方案为什么不再用泼尼松敏感试验,估计是跟老外学的。他们既然这么定的方案,应该有他们的理由。
根据两个实验室的微小残留病检测的结果,初期治疗反应不错。

我不清楚标本中B细胞极少具体是意味着什么,如果我的病人有这样的情况, 我会和实验室沟通,问问他们这个问题意味着什么,是否是标本问题。

综合已知的的信息,应该是标危的。目前为止治疗效果挺好。
博学而后成医   厚德而后为医   谨慎而后行医〔建议咨询者看看“发咨询帖子须知”等置顶的帖子〕(我在这里可以帮助经治医生就诊疗问题做一些解释工作,但是不可能替代经治医生,没法回答详细诊疗方案)

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谢谢战士老师的热心回复,做为家长的我受益非浅。还想请教战士老师几个问题,希望得到老师的帮助,谢谢!
  一:老是听说儿童急淋标危用药少复发率高,中危高危用药重反而不易复发。对于这种说法我是不太相信的,想请教战士老师这样的说法对吗?
  二:自从第二疗开始,患儿头上和身上就发了皮疹,数量7,8个左右,以头部居多。医院老师说是和化疗相关的过敏反应,口服过开瑞坦,现改为外用的艾洛松。用药后效果挺好的,一般3天皮疹就能下去。但后面几个疗程一用化疗药物后,原来的那些皮疹又会发出来,除此之外还会发新的皮疹,如此反复。请问战士老师这样的情况是和化疗相关吗,多见吗,大概多久能恢复吗?
  三:治疗期间的血象。自从第三疗(HDMTX)开始,患儿血象白细胞就比较高,白细胞最高7.6,最少3.0,平均为5.0左右,中粒绝对值最高3.2,最低0.6,平均为1.4左右。血红蛋白平均128,血小板平圴230。中粒百分比平均20%,淋巴细胞百分比平圴60%。每次上完MTX后会有一些骨髓抑制但不多,上完后最明显的变化就是中粒百分比上升,一般为30%至40%,而淋巴细胞百分比下降,一般为40%至50%。巯嘌呤一直都按时按量服用的。琉嘌呤是七天1个循环,D1吃50mg的3分之2,其余天吃3分之1,患儿体量19公斤,体表面积0.75。给我的感觉是巯嘌呤有点压不住白细胞,这边医院也查过患儿疏嘌呤基因,结果为正常。想请问战士老师患儿这种情况是不是骨髓抑制不够?现阶段患儿血象维持水平比较好?

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1.没有这个说法,都是听病人家属说的。如果确实有这种现象,说明危险度分层没有做好,预后评估不准。事实上,这种情况是的。由于理念问题以及技术问题,导致危险度分层不准。本该是中危的可能就分入低危,本该是高危的可能比分入中危。

2.至于皮疹问题,我看不到具体情况,没法分析。

3.低危的方案本来就强度很小。在大剂量甲氨蝶呤的治疗过程中,方案本身没有要求一定要有很明显的骨髓抑制。
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谢谢战士老师的详细回复,现在我又有纠结的事情了,还请战士老师帮助解答。
  一:患儿初诊时(6月23日)华西融合基因都为阴性(17组中包括TEL/AML1)使用FQRT-PCR检测;
但外送(6月23日)海思特FISH检查报告却查出TEL/AML1阳性;D45复查TEL/AML1基因转阴(使用FQRT-PCR检测)。现在想想还真很纠结,怕D45是假阴性。请问战士老师像我这种情况将来是用FQRT-PCR检测呢,还是外送海思特FISH检查?请问现在能运用的最好最精确的融合基因检测方式是什么?
  二:融合基因-MRD-骨髄图文报告的关系;请问战士老师在维持治疗中监则融合基因,如融合基因为阴性,MRD和骨髄图文报告也会是好的。但融合基因转阳了,MRD和骨髄图文报告也会跟着不好,就有可能复发。是这样子的吗?还有复发的话融合基因是不是一定会转阳?
  三:我知道儿童急淋B骨髓图文报告中的原淋和原幼淋在5%以内就是完全缓解,请问战士老师这个数值是不是越小越好,儿童急淋B患儿经过治疗后有没可能这个数值为0 ,还有正常人有这个数值吗?
   谢谢战士老师的热心帮助,祝您一切顺利!

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1.治疗后复查融合基因最好是用实时定量PCR的方案,而不是FISH方法。这和初诊时不一样。只要达到完全缓解了,原先存在的融合基因再用FISH方法检测,基本上都是阴性了,这种方法敏感性远远不如实时定量PCR。

2.你把微小残留病(MRD)的概念搞混了,定量PCR检测某种融合基因本身也是一种MRD检测手段,而且特异性更好。如果MRD检测是阴性的,骨髓涂片细胞形态学检测应该是完全缓解的骨髓象,如果MRD转阳性了,骨髓涂片细胞形态学检测应该仍然可能是完全缓解的骨髓象,从敏感性角度讲,这两者差别太大了,不能放在一起比较。

3.在完全缓解的范围内,骨髓中原幼淋巴细胞的比例多少并不重要,尽管我们都希望使看不到原幼淋巴细胞。实际上在儿童急淋,完全缓解后复查骨髓中经常会看到原幼淋巴细胞,其实并不是白血病细胞,甚至这个比例会高出5%。
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谢谢战士老师的回复!
  关于第一个和第三个问题我明白了,将来融合基因就用pcr定量检测。
  第二个问题我不知道理解的对不对:微小残留病mrd包含了癌细胞mrd检测,也包括了融合基因检测。定量融合基因检测的敏感性要高于癌细胞mrd检测?我想起来之前有个老师告诉我说”只要检测融合基因是阴性的,mrd和涂片都可以不用查”不知道这话对不对?
  再想请教下战士老师:我患儿这种情况在完全缓解阶段,是不是首先监测融合基因,再次监测mrd、最后再看骨髓涂片?把融合基因控制在阴性是否代表可以持续缓解?还有TEL/AML1融合基因有靶向药物吗?
  最后谢谢战士老师的及时回复,祝您工作顺利!

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“微小残留病mrd包含了癌细胞mrd检测”这句话本身有问题的,其实我在置顶的帖子中都解释多,你们都不习惯看,都希望每个问题都能得到一一解答。
你说的后一个MRD其实应该是流式细胞仪检测免疫残留,常用的白血病微小残留病检测包括两种方法,一种是流式细胞仪检测免疫残留,另一种是定量PCR方法检测融合基因,由于很多病人没有相应的融合基因,只能用流式细胞仪这种方法检测免疫残留。流式细胞仪这种方法几乎适用于所有的白血病病人,但是这种方法有一定的局限性,受限于技术人员的经验水平、设备问题以及方法本身缺乏标准化,导致其结果不一定能反映出真正的白血病微小残留。相对来说,流式细胞仪的方法特异性差一些。但是即使是有相应融合基因可以检测,由于有些病人的白血病克隆可能会发生变化,或者本来就不是单一克隆的,因此,如果病人经费允许,加上有实验室条件的话,同时用流式细胞仪的方法检测也是可以理解的,当然,并不是说初诊时有融合基因阳性的病人都应该每次用两种方法检测。

有这种融合基因的急淋,目前为止没有针对这种融合基因的靶向药物。由于有这种融合基因阳性的急淋本身多数是预后良好,规范化疗能治好的占绝大多数,因此医药公司没有理由耗费大量经费去开发针对这个基因的靶向药物。
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战士老师,我到置顶急非淋帖子中学习了微小残留病了,受教了谢谢!
   最近忠儿在口服地塞米松,请问下地塞米松是涨血象的吗?

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地塞米松或者其他糖皮质激素用药后有可能导致白细胞、中性粒细胞的升高。
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