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关于急性髓系白血病

论坛有很多关于急性髓系白血病中某种类型的帖子,咨询不同类型有何区别的、寻求治疗方案的、是否应该移植的、选择哪种移植的、关于大剂量阿糖胞苷方案的,等等,这里我就综合谈谈,希望以后有类似问题的可以从中找到答案,不再重复回复。由于涉及问题很多,此帖完成需要一定时间,另外,此帖不接受跟帖,有相关问题请结合具体病情再咨询。

由于是结合我的体会谈,不是摘录、转抄,因此需要一点时间。其中有错别字等让大家不理解的欢迎指出,我及时更正。有些我的观点只是目前我认为的,也许会随着时间推移发生改变而被修改。
欢迎同行在此交流,但是针对急性髓系白血病的咨询最好结合具体病情另外发帖,尽量不要在此帖下跟帖咨询,谢谢!

补充说明
1.部分内容属于转载。
2.打算开放这个帖子,有关于急性髓系白血病(M0~M7)的问题,可以在这个帖子下跟帖发问,但是如果打算就某个病人咨询一些问题,最好是提供详细的资料(在“发咨询新帖须知”中有说明)或在以前已经提供资料的帖子下继续咨询,否则无从分析,如果打算就某个病人准备长时间不定期咨询,也建议不要在这个帖子下跟帖咨询,帖子一多,不方便查找以前的信息,如果每次咨询都要求提供病情资料,也很麻烦。
还有一点要重申,论坛无法提供的详细的治疗方案。
博学而后成医   厚德而后为医   谨慎而后行医〔建议咨询者看看“发咨询帖子须知”等置顶的帖子〕(我在这里可以帮助经治医生就诊疗问题做一些解释工作,但是不可能替代经治医生,没法回答详细诊疗方案)

20世纪80年代调查结果,我国的AML年发病率是1.6/10万人口,占各型白血病的58.9%,随年龄增长发病率上升,实际上是一种中、老年为主的疾病。

分型
形态学分型根据FAB国际分型标准可以分M1~M7,还有一型M0,但单靠形态学特点诊断M0亚型不太可能,需要结合免疫分型。

单纯形态学分型已经无法满足临床需要,单纯形态学分型不能给医生提供足够的信息制定更符合个体化原则的治疗策略(量身定做治疗方案),随着医学的发展,已经有逐渐完善的免疫学、遗传学、分子生物学等检测手段提供更细的分型依据,也就是所谓的MICM分型(形态学、免疫学、遗传学和分子生物学)。譬如同样是M1,免疫分型提示有CD34和P170高表达的易耐药而预后不良;同样是M2,部分是有t(8,21)染色体改变和AML1/ETO融合基因的,那么这部分M2病人(还要求没有合并其它遗传学和分子生物学改变,譬如伴随异常核型或c-kit基因突变)总体上预后比较好,国外报道靠化疗长期生存率能够达到40~50%,接近于异基因干细胞移植的长期生存率;还有,同样是M3,多数预后很好,规范的药物治疗长期生存率能够达到80%多,但是如果是t(15,17)以外的其它类型染色体核型改变或PML/RARa以外的其他类型的融合基因表达的的M3或者是伴有FLT-ITD3突变的,预后可能就不太好;再譬如,染色体核型分析提示是正常核型的一部分病人,其中有可能存在不同的分子生物学变化,有FLT-ITD3突变的往往是预后不良的,而存在NPM1或CEBPA突变的往往是预后较好的。因此,如果有条件(包括医院的技术条件、病人的经济条件),应该尽可能在初诊时全面完善这些检查,使诊断更明确,有更清晰的预后分层,使治疗策略更合理,使治疗后观察疗效、预测复发有更微观、更精确的监测指标。
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关于急性髓系白血病(AML)的治疗

白血病的治疗追求个体化,也就是说要根据每个病人的具体情况(包括年龄、病情、身体状况、是否有其它系统疾病、经济条件、患者和家属的意愿)结合经治医院的条件和医护人员的技术水平,制定适合该病人的总体治疗策略和具体治疗方案,过程中酌情作相应调整。尽管如此,急性髓系白血病(AML)的治疗还是有一些共性的。急性白血病的现代医学治疗模式都是先诱导化疗,以期获得完全缓解(CR),缓解后再给予巩固、强化治疗,或选择干细胞移植治疗。其中M3的治疗比较特殊,诱导缓解治疗和缓解后巩固、强化治疗的观念和其它AML有所不同。其余类型诱导化疗的方案,国内外经典的一线方案主要有DA(柔红霉素+阿糖胞苷)、MA(米托蒽醌+阿糖胞苷)、HA(三尖杉酯碱+阿糖胞苷)、IDA(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷)这几个方案,总体上缓解率能够达到70%左右(文献报道的大约在50多~80%),HA是我国学者开创的,IDA的缓解率略高于DA,在长期生存率上有点优势,但是费用很高,骨髓抑制很严重,因此年轻、经济条件比较好的病人或其它经典的一线方案效果不好的难治性AML比较适合选择。如果经典的一线方案效果不好,可以考虑选择一些二线方案或接受一些临床试验(新药、新方案)或直接选择干细胞移植(如果有合适供体)。二线方案常用的主要是包含安丫定、VP-16、吡柔比星等药物的,也有大剂量阿糖胞苷、CAG、HAG、FLAG等方案。吡柔比星联合阿糖胞苷的方案据国内外一些文献报道,诱导化疗的缓解率最高能达到80%,有的单位已经把这个方案作为一线方案应用,但其缓解率和对长期生存率的影响还需要进一步实践的检验。诱导治疗失败的原因很大一部分是原发耐药,现在对于白血病耐药的研究还没有太大的突破性进展,有一些被推荐可能逆转耐药的药物可以试用,但是效果不是很肯定。
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AML诱导治疗达到完全缓解(CR)后,大剂量巩固和强化治疗在AML的后续治疗中有重要的地位,它在很大程度上决定了AML的持续缓解时间、长期生存率,也就是说,CR后如果不进一步巩固、强化治疗,几乎早晚都会复发,复发的时间和进一步巩固强化治疗的强度、密度等有很大的关系。抛开经济条件受限不能得到很好治疗的因素,现在的医学水平也注定了只能治好一部分AML病人,那部分治不好的,一部分确实是病情难治,还有一部分就是没有得到规范的治疗。根据现在的观点,CR后就应该尽快给予巩固、强化治疗,而且要求强化治疗要有足够的强度。采用这样的治疗,20~45%达到CR的患者无病生存期能达到15年,当然不是说最多只能活15年,一般停药后5年不复发就算是临床治愈了。还有一点要说明的,20~45%是从AML总体上讲,其中有的是预后好、比较好治的,可能不止45%这个高限,有的是预后很差、难治的,肯定达不到20%这个水平。

缓解后巩固强化治疗常用的方案是:
1.短疗程大剂量巩固化疗,譬如大剂量阿糖胞苷,每次每平方米体表面积3g,一天2次,1、3、5天用药,每4~5周重复一疗程,连续2~4个周期,5年无病生存率能达到44%,适用于45岁以下的病人。国内很少能用这么大剂量的,治疗相关死亡率可能远远超过国外报道的5%。只要条件允许,缓解后给予足够剂量强化治疗已经基本上达成共识,但是都是适当减低,能达到2g/平米/次就很不错了。国内的习惯是强化的剂量减小一些,然后再适当增加几个常规剂量的化疗。这样治疗的长期生存率还缺少多中心大样本的临床研究结果。
2.定期强化治疗3年,主要是指标准的DA、HA、MA、TA(吡柔比星和阿糖胞苷)等以及一定次数的中剂量阿糖胞苷方案,适用于年龄偏高或者有其他疾病并存而不适宜进行大剂量强化化疗的患者,当然国内不少医院因为条件有限或者观念的不同,对于中年轻患者也还是以这样的治疗为主。
3.干细胞移植(另外谈这个话题)。
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急性髓系白血病和造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植是目前最有可能根治白血病(APL即M3除外)的方法(是指总体而言,临床实践表明,异基因造血干细胞移植治疗AML,长期无病生存率(DFS)在50%左右。和疗效关系密切的因素是移植前病情、供者的选择、移植的时机、移植医院的水平等。同胞供者HLA相合的移植,第一次完全缓解期进行的移植,长期DFS能高达45~70%,复发早期或第二次缓解期进行,DFS20~35%,难治或复发病例DFS10~15%,诱导缓解治疗无效病例进行移植,DFS21~43%。

这里需要补充说明,第一个数据50%看起来不高,其实其中包含了不缓解、复发、难治、年龄偏大,还有很大一部分是年代较早的病例,移植的水平在不断提高,移植相关死亡率和移植后复发率在不断下降,因此如果是各方面条件均比较好的病例,长期生存率绝对不止50%。第二个数据45~70%,有一个很大的幅度,这是因为是多个中心报道的结果,生存率差别很大涉及很多因素。不说其它因素,就说同样是第一次缓解期同胞供者移植的病例,还有不同病情预后分层,譬如部分可能有不良遗传学预后、有过髓外侵润等。

自体干细胞移植适用于多数AML病例(<60岁),且移植相关并发症和死亡率低,长期生存率可以达到35~50%。自体移植的优点应该是总疗程可以缩短,自体移植主要的缺陷是复发率高,35~50%这个比例是几年的长期生存率,多数复发的不在其中,因为复发一般都在移植后1、2年,在35~50%中以后还复发的仍然有,但是应该是少数。另外,自体移植由于接受了超大剂量的化疗或放化疗预处理,以后发生第二肿瘤的几率高于单纯化疗,对生长发育、性腺功能、内分泌功能等的影响应该也大于单纯化疗。因此,我认为对于青少年、儿童以及未婚育的青年来说,需要慎重考虑。

总体而言,急性髓细胞白血病是否需要移植,最好是基于比较全面的预后评估结果或者说危险度分层分析。关于具体的预后评估,主要是基于年龄、初诊时白细胞数(3万以上算是高白)、伴发疾病(心脑血管病、肝肾等重要脏器疾病等)、形态学类型、白血病细胞免疫表型、遗传学改变和分子生物学变化等因素,其中遗传学和分子生物学因素很重要,在后续的帖子中会有进一步介绍。如果综合评估是预后较好的(APL暂时除外,因为绝大多数可以不考虑移植),那么通常不会首选异基因干细胞移植,但是可以考虑自体移植;如果是预后中等,对于有合适供者和足够经费的,可以选择异基因干细胞移植,没有合适供者的也可以自体移植;如果是预后不良的,应该是积极推荐异基因干细胞移植,也包括单倍体相合移植甚至还有脐血移植。
如果是没有条件在初诊时完善全面预后相关指标检查的,在后面会进一步谈谈这部分病人的预后评估和治疗选择。
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AML的国际治疗策略:(这部分是从协和血液病学这本书上转载的)

1. ≤55岁者。DA或IDA标准方案的诱导缓解治疗,CR后如果有HLA匹配的同胞供者,则及时行异基因造血干细胞移植。也可以先做缓解后强化治疗(HD-Ara-c3g/M^2,1次/12小时,共12次,或3g/M^2,1次/12小时,隔日应用,共6次),一疗程后再行异基因造血干细胞移植。CR后如果无HLA匹配的同胞供者,则行(HD-Ara-c一疗程,或ID-Ara-c二疗程,再行自体造血干细胞移植。
2. 56~65岁。诱导缓解同上方案,CR后Ara-c剂量减为1.5g/M^2,1次/12小时,12次,共1~2疗程。如果无其它器质性疾病者,也可以行自体干细胞移植。
3. >65岁者。诱导缓解方案同≤55岁者,CR后Ara-c 1.5g/M^2,1次/12小时,共6次。
4. 具有不良预后的细胞遗传学异常者,一旦CR后首选异基因造血干细胞移植。

关于AML行造血干细胞移植治疗的倾向性意见:
1.异基因造血干细胞移植的疗效总体上肯定优于化疗;
2.自体移植可以提高无病生存率,减少复发率;
3.具有良好遗传学预后指标的AML,如t(15,17)的M3、t(8,21)的M2、inv(16)的M4EO,由于常规化疗效果好,不主张CR1期行异基因造血干细胞移植或自体移植,但是CR2期可以选用。
4.其它AML,尤其是伴有不良细胞遗传学异常、由MDS转化的AML,应该在CR1期及早进行异基因造血干细胞移植,无条件时则行自体干细胞移植。
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以M2这个亚型介绍一下具体的治疗选择

M2在急性髓系白血病(AML)中有一定特殊性,主要就是这个形态学亚型在AML中相对多见,咨询的比例偏高,而且其中一部分是有特殊的遗传学和相应的分子生物学特征,也就是有t(8,21)的染色体改变和与此相对应的AML1/ETO融合基因形成(伴有inv16或t(16;16)核型和CBFb/MYH11融合基因阳性的AML的情况类似),具有这个遗传学或分子生物学特征的M2,通常预后较好,先后多个中心的研究报道显示,通过缓解后足够强度的强化疗,长期无病生存率能达到40%多,接近于无关供者移植的长期无病生存率,因此有这样的观点认为伴t(8,21)核型和AML1/ETO融合基因阳性的AML可以不首选异基因干细胞移植,而是以强化疗为主,如果一开始就难缓解或缓解后出现复发,再考虑选择异基因移植。但是,这里提到的40%的化疗后长期无病生存率需要补充说明一下。第一,这个数据主要是指有t(8,21)的染色体改变和与此相对应的AML1/ETO融合基因表达的M2,不包括其它有不良预后的M2,譬如有髓外侵润、不容易缓解的、伴随其它遗传学改变的和有c-kit基因突变的;第二,这个数据主要是欧美国家的,国内基本上是参考这个数据给病人交待预后,国内还没有得到大家认可的专门就M2化疗后长期生存率的多中心研究结果;第三,他们有这么高的长期生存率一方面和他们的医疗条件好,医疗水平高有关,还有一个重要的原因是一定要有足够强度的强化疗,通常说的强化治疗是指每次阿糖胞苷剂量达到每平方米3g(具体的上面已经提到),这个剂量强度的化疗在国内很少能常规开展。
(后续)
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就M2来说,是选择单纯化疗,还是选择自体移植或异基因移植呢?需要从患者年龄、是否有髓外侵润、是否有复杂染色体核型、是否为复发后再缓解、供者情况、经济条件、医院水平等多方面因素考虑。

如果是年龄小于45岁,身体状况良好(重要脏器功能无特殊异常),无特殊慢性病基础,无不良预后因素(譬如髓外侵润、复杂染色体核型等),有HLA相合的供者,经济条件足够,缓解后应该考虑尽早(巩固强化2、3个疗程后)在技术成熟、经验丰富的医院做异基因干细胞移植,没有供者的可以选择自体移植或化疗;如果是预后不好的,即使是无关供者或单倍体相合供者或脐血移植也是可以考虑的。如果是年龄在五六十岁的,如果是想争取治愈的,也可以考虑异基因干细胞移植,尤其是可以尝试减低预处理强度的移植。

而对于没有合适供者的M2,尤其是有良好遗传学预后指标的、化疗反应良好的M2,可以考虑选择长期定期化疗,因为国内的强化治疗强度不如国外,因此通常需要至少1.5~2年以上的总疗程,期间需要一定次数的中剂量阿糖胞苷强化方案。也可以考虑在1~2次中剂量阿糖胞苷强化治疗后选择自体移植,自体移植尽管复发率高于异基因移植,但是相对于单纯化疗,长期生存率可能还是要高一些,尤其适用于年龄偏大(50岁左右)、没有不良预后因素的M2病人。关于自体移植,据307医院介绍,他们对于这部分没有不良预后因素的M2,通过自体骨髓(不是外周血)干细胞移植,加上移植后细胞免疫治疗减少复发率,能够有达到60%左右的获得长期生存,自体移植发生严重并发症的几率很低,移植后生活质量也有保证,如果真有这个水平,是完全可以考虑的。自体移植的缺点是大剂量放化疗预处理方案的远期副作用,譬如影响生育、可能增加第二肿瘤的发生率、可能影响内分泌系统等等。
(后续)
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如果是有不良预后因素(不良遗传学预后指标、髓外侵润、不容易获得缓解等),那么应该尽量争取在缓解后做异基因干细胞移植(但如果有绿色瘤这种髓外侵润,任何方案效果均很差)。如果反复多个疗程不易获得缓解的,也可以在不缓解状态下进行异基因移植,这是没有办法的办法。如果实在没有合适供者,为了争取一定的长期生存率,就需要给予足够强度和次数的大剂量化疗或者时接受新药或新方案的临床试验。

如果是年龄较大,譬如55~60岁以上,既使是没有不良预后因素存在,有合适供者,选择异基因移植需要慎重,毕竟移植相关死亡率偏高。但是如果是一定要追求获得长期无病生存甚至是治愈,那么异基因干细胞移植方案的希望最大,但是一定要注意选择移植水平高、经验丰富的医院。对于年龄较大的病人,还可以考虑减低预处理强度的造血干细胞移植。50~60岁左右,如果是属于预后因素良好的M2,只要身体机能状况良好,选择自体移植也是可以考虑的,毕竟现在的医学水平已经能够保证自体移植的移植相关死亡率非常的低。我个人看法,如果是50~60岁的病人,没有不良预后因素,身体机能状况良好,既使有合适供者,选择自体移植更为稳妥,因为总疗程更短。如果是化疗为主,可能很难耐受反复长期的化疗。
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以下是转载天津血研所肖主任著作中部分关于AML内容:

急性髓系白血病的诱导缓解治疗:
迄今AML的标准诱导治疗仍是柔红霉素(DNR,45~60mg/m^2/d,第1~3天)+阿糖胞苷(Ara-C,100mg/m^2/d, 静脉持续滴注,第1~7天)即所谓的“DA3+7”方案,该方案年龄<60岁的AML患者完全缓解(CR)率为60%~70%。
为了进一步提高CR率,探讨了各种不同的诱导治疗方案:
①用其他蒽环类药物如4-去甲氧柔红霉素(IDA) (12mg/m^2.d-1-3d)或蒽醌类衍生物米托蒽醌(MTZ,12mg/m^2.d-1-3d)取代DA方案中的DNR组成IA或MA方案,大系列随机系列结果发现CR率、DFS和总生存率(OS)IA和MA方案并不优于DA方案;
②将DA方案中的Ara-C从标准剂量改为大剂量,尽管大剂量Ara-C可使患者的DSF显著延长,但由于使用该方案后复发患者第二次完全缓解(CR2)率明显减低从而使患者的OS并未得到显著改善;
③在DA方案的基础上加用第三种药物,如足叶乙甙(Etoposide,VP16) (75mg/m^2.d-1-7d),澳大利亚白血病研究组的结果表明加用VP16后DFS好于DA,但MRC AML10系列结果则并未得到证实;
④采用所谓的“双诱导治疗”,即不管骨髓增生情况如何均在第一次诱导治疗结束后第14天给与第2个诱导治疗,但仅预后差的那部分患者的生存期可望得到改善。总体来说以上各种研究结果表明其他方案并不优于标准的DA方案。
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