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诊断:M3是急性髓系白血病形态学分型(FAB)的一个类型,骨髓涂片显微镜下形态学诊断对于早期诊断很重要,但是仅仅是形态学分型还是有一定的误诊率的,现代医学已经不仅仅满足于形态学分型,而是具体到MICM分型,也就是形态学(显微镜镜检形态、细胞化学染色)、免疫学(免疫分型)、细胞遗传学(染色体核型分析)、分子生物学(基因分析)等。这样的全面诊断技术对于确定诊断、评估预后、指导治疗以及治疗后确切疗效等有很重要的意义,有条件的话应该在初诊时完善这些检查,尽量避免仅仅凭感觉来诊断、治疗。相对于总体医疗费用,这些检查的费用也不是很高,大概是3000多一些。
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预后评估:
总的来说M3是预后良好的一个类型,但是不全是预后良好的,按照国内外多个医学中心的研究结果看,以现在的医学水平,还是有大约近20%的M3病人不能获得长期无病生存,这部分病人肯定有预后不良的因素。那么哪些属于预后不良的,不能按照一般的M3治疗方案来治疗呢?这就又提到了前面说过的那些检查,也就是形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学等全面的检查,尤其是后三者。在这里不详细谈所有预后不良因素,举些例子吧。发病时白细胞很高、血小板很低的预后不太好,也更容易发生早期死亡。免疫分型中通常会检测CD56的表达情况,国外多个研究发现,有CD56阳性的很可能是预后不好的。典型的M3绝大多数有t(15,17)的染色体核型和PML- RARα 融合基因,但是少数是变异型的其它染色体和融合基因类型,预后不良,有些不能采用常规的维甲酸治疗,效果不好,需要调整治疗了。再次重申这些检查的重要性。

还有,即使一开始检查没有发现什么预后不良因素,也不一定就都是很好治疗的,还有极少数在治疗过程中还是发生了复发、甚至不能获得长期生存,这提示可能还有其它预后不良因素没法发现。经过规范的治疗如果很难缓解或者缓解后反复复发本身也是一种预后不良因素。
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治疗:
治疗一般模式包括诱导缓解治疗、缓解后巩固治疗、维持治疗。

国外比较普遍采用的诱导方案是维甲酸加化疗(DA或IDA),缓解后巩固方案是DA、IDA、MA等交替,一般巩固3个疗程,如果复查融合基因转阴(多数能转阴),就进入小剂量MTX+6-MP+维甲酸的维持治疗阶段,时间大约1~2年,如果融合基因一直阴性,此后就停药观察。如果期间融合基因不能转阴或者反复转阳性或表达量升高,那就需要考虑砷剂治疗或造血干细胞移植。

国内的方案普遍加入了砷制剂,不同地方区别不小,哈尔滨砷制剂用的比较多,不管是在诱导、巩固还是维持阶段,可能都会加入砷制剂,上海的方案相对比较接近于国外的,北京的除了人民医院和道培医院,也比较倾向于国外的模式,人民医院和道培医院在诱导阶段和维持治疗阶段均以口服砷制剂为主。总的治疗时间也差不多,当然不排除少数在尝试短时间就停药的。如果治疗期间效果不理想或者出现复发的,也会推荐造血干细胞移植,如果此前砷制剂用的很少,一般是首先考虑加入砷制剂,再不行的话推荐移植。

这里需要补充一点,关于巩固化疗的方案,一般都是常规剂量的蒽环类抗生素(譬如柔红霉素、米托蒽醌等)和阿糖胞苷,中、大剂量阿糖胞苷的方案似乎意义不大,尤其是在没有预后不良因素的M3患者,甚至不需要阿糖胞苷。
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治疗期间融合基因检测的问题

诱导化疗结束后检测染色体和融合基因是否转阴意义不是很大,巩固化疗结束后应该检查,如果转阴,就可以进入维持治疗。国外有推荐在不同实验室至少检查两次定量的融合基因检测,以保证结果的正确性,国内很少这样做。

维持治疗阶段,第一年至少3个月复查一次,第二年可以3~6个月复查一次,期间如果有血常规异常改变等可疑情况,就需要及时复查。如果初治时是高危的,推荐适当增加复查次数。
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关于M3的中枢侵润的预防问题:
很多咨询者问到M3是否有必要定期腰穿和鞘注化疗预防中枢侵润,有不少医院基本不做或者检查一次正常以后就不做了。美国的急性髓系白血病治疗指南中关于M3的中枢预防问题,认为没有多大必要定期腰穿、鞘注化疗。但是其实大家都认可M3发生中枢侵润的几率在急性髓系白血病中是不低的,一旦发生了很可惜,在北京的一些研讨会上不少医院的专家都认为还是应该给予一定次数的腰穿、鞘注作为预防措施,譬如说缓解后做一次,以后每次巩固化疗前做一次,3、4次如果都正常,以后可以不做观察,如果说以后3个月做一次持续1年左右也不是很过分,毕竟这种措施对病人没有什么大的损伤。
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再补充一下早幼粒细胞白血病的维持治疗方案,我们科室自己定的方案如下,基本上和国际上以及国内一些中心的维持方案差不多(具体用药天数可能有所不同,但不会差别很大),只是原则上把亚砷酸纳入了,如果不加亚砷酸,就只是维甲酸、6-MP和MTX。

维甲酸,45mg/m^2/天,口服,连用半个月,然后休息半个月后;
6-MP,50mg/m^2/天×15天+MTX,15mg/m^2,1次/周×2周,半个月,再休息半个月;
亚砷酸,0.16mg/kg/天×14天;

如此交替序贯进行,坚持2年。期间高危组巩固治疗后第一年每1~2个月监测一次MRD(定量PCR方法监测PML-RARa),第2、3年每3个月监测一次。低危组巩固治疗后第一年每3个月监测一次MRD,第2、3年每3~6个月监测一次。

经济条件困难或不能耐受ATO副作用的,剔除ATO。
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WT1这种基因在急性白血病中的具体预后意义不是很清楚,但是因为确实发现在不少急性白血病中存在,所以就把它作为一个监测微小残留的指标。

BCR-ABL这种融合基因在急性髓系白血病中极其少见,如果出现这种情况,需要鉴别时慢粒急变还是确实是BCR-ABL阳性的急性髓系白血病。而这种融合基因在慢性粒细胞白血病和中老年B细胞急淋中比较多见,尤其是慢粒,是特异性的诊断指标。如果是BCR-ABL阳性的急淋,那就是预后很差的高危急淋。
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即使是在血液病专著中也没有专门介绍M1诊断、治疗篇章的,急性髓系白血病中,M3比较特殊,经常被另类介绍,这里也专门介绍了一下。部分内容表面上看是介绍M2的,其实我是在介绍急性髓系白血病中除了M3以外的预后良好的那部分类型髓系白血病的诊治,包括了t(8,21)的M2和inv(16)的M4等等,至于M0、M1、M5等等其它类型,没有专门介绍,也没法专门介绍,应该从预后中等、预后不良的角度去对号入座(预后指标在前面应该已经介绍了一些),譬如说M1,如果初诊时全面的检查没有发现预后不良因素,譬如高白细胞、高龄、髓外侵润、复杂核型等等,那么就属于预后中等一类。
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国内外没有专门关于M5这种白血病的诊疗指南的,急性髓系白血病中只有急性早有粒细胞白血病也就是M3才有,因为确实比较特殊。M5是急性髓系白血病的形态学分型之一,前面说过了,决定预后以及治疗方案选择的因素很多,形态学分型只是一个不算很重要的因素,初诊时白细胞计数、遗传学改变、是否有中枢侵润、化疗后的治疗反应(微小残留监测)等等才是重要的因素,因此没有必要就M5这个形态学类型专门分出来介绍。
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论坛经常有人咨询微小残留病相关问题的,因此专门介绍一下相关信息,为了使置顶帖子区域不至于太臃肿,把这部分内容放在这里,首先需要说明一点,这部分内容不仅仅适用于急性髓系白血病(也即是急性非淋巴细胞白血病),也适用于急性淋巴细胞白血病。但是,如果是免疫微小残留检测的话,在急性淋巴细胞白血病中的价值高于急性髓细胞白血病。
白血病初诊没有通过治疗获得缓解时,体内大约有10^11~10^12的白血病细胞,通过治疗获得完全缓解(骨髓增生活跃的情况下白血病细胞少于5%)后,体内大约还残留有10^8以下的白血病细胞的状态就叫微小残留病(MRD)。初诊时通过一般的血液学检查(外周血和骨髓液涂片镜检)就能很容易的看到白血病细胞,而完全缓解后的MRD状态,一般的血液学检查手段(可以找出千分之一的白血病细胞)很难发现白血病细胞了,就需要采用敏感性更高的技术手段(可以找出十万分之一甚至百万分之一的白血病细胞)检测出血液或骨髓中的白血病细胞,这就叫微小残留病监测。在更敏感的的水平上去监测体内白血病细胞的水平,据此评估疗效,评价预后,动态掌握病情的发展态势,预知复发趋势,譬如白血病细胞是在随着治疗的进行逐渐减少到消失(对治疗反应良好、预后良好,提示可能不需要太强的治疗譬如移植,避免过度治疗),还是僵持在一个不太安全的水平(提示需要重新评估预后,加强治疗强度甚至是干细胞移植,否则可能早晚要复发),还是减低或转阴性后又逐渐阳性或增加了(预示分子生物学水平复发,需要调整治疗策略,采取更积极的挽救措施,否则全面复发了就更难治了)。
由此不难看出,这种MRD监测是很有实际意义的,但是目前来说实际应用还有一定的局限性,其实际意义也往往需要结合其它多方面的信息综合分析、判断,原因有很多。主要是很多病人的白血病细胞没有特异性的标记(相对于其它细胞所独有的),就像每个人的身份证一样,如果能在初诊时确定下每个白血病病人的白血病细胞有某种特异性的标记(譬如说某种特殊的基因或者白血病细胞表面或细胞内有某种抗原),那以后就能用特定的高精度的技术检测微量的带有该特异性标记的白血病细胞。但是白血病类型很多,即使同样是急性B细胞急淋,其白血病细胞的遗传学、免疫学、分子生物学信息都不一定一样,更何况不同类型的白血病,因此不同类型甚至不同病人的白血病细胞的识别标记通常是不同的。因为目前对于不同白血病的遗传学、免疫学、分子生物学信息认识不深,不是所有的白血病病人的白血病细胞都有特异性的指标可作为监测MRD的检测标记的。慢性粒细胞白血病和Ph阳性的急淋病人的t(9,22)/BCR-ABL、绝大多数急性早幼粒细胞白血病病人的t(15,17)/PML-RARa、部分急性髓系白血病M2病人的t(8,21)/AML1-ETO、部分M4E0病人的inv(16)/CBFβ-MYH11等等都是很好的特异性的MRD监测指标,还有不少病人存在一些特殊的融合基因、基因突变或异常染色体核型,也都是可以作为微小残留病监测很好的指标,因此就很有必要在初诊时尽可能完善染色体、白血病相关基因筛查等检查,为以后进行微小残留监测寻找理想的标记物。如果是治疗几个疗程后尤其是完全缓解后再做这些检查,有可能就发现不了本来可能存在的异常染色体核型或者融合基因或突变基因。
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