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目前因为很多病人初诊时没有全面检查,或者检查了也没有发现什么特异性的染色体或基因指标,大多数医院就采用流式细胞仪免疫标记的方法检测白血病细胞免疫表型(细胞表面或细胞内的抗原、抗体),敏感性确实比较高,几乎可以适用于所有急性白血病病人,但是这种技术特异性不是很高(通俗的理解,检查结果提示偏高的残留不一定就代表了真正残留的白血病细胞)。做这个免疫微小残留时选择哪些抗体组合代表白血病细胞的免疫表型和检验者的经验、水平关系很大,主观性也很强;有些实验室采用的三色甚至双色标记法(也就是同时用三种或两种抗体标记);不同实验室的技术稳定性不同,界定阳性、阴性的界值也不一定一样,因此对于其检测结果的分析、判断也没有统一的标准,总之,这种适用范围最广的免疫微小残留在操作或结果分析两个层面上均缺乏尽可能统一的标准。但是这个检查有时候确实比较重要,因此为了提高检查结果的参考价值,尽可能在初诊时就做一个比较全面可靠的免疫分型,用流式细胞仪检测免疫微小残留时尽量采用特异性相对高一些的四色免疫标记法(譬如CD10/CD19/CD34/HLA-DR),分析检查结果时尽量结合其他检查结果以及临床信息等其它情况综合判断,而且最好是动态的观察、分析,也就是说可能需要多次检查、比较性分析。有些实验室在患者初诊检查白血病免疫分型时就预先筛选出几个确实是阳性的抗体组合供以后监测MRD时用,那样比治疗后拿着初诊时的免疫分型报告或者完全凭经验和理论选择抗体组合意义更大,但是费用也更高一些。

因为流式细胞仪检测MRD存在的一些局限性,因此我一贯不愿意就这个问题的相关咨询给予很具体的分析和建议,原因就是我既不是经治医生,也没法和检测技师沟通交流,还不清楚该实验室的技术水平,对于具体病情和治疗情况也不熟悉,以后如果我不给予具体回复时就不再重复解释了。

当然,即使是此前说的特异性更强的那些基因检测,也因为实验方法本身不可能保证百分之百的正确性,在对检测结果有疑义时,不要太教条的理解它,可能需要复查甚至到不同实验室复查。

最后介绍一下MRD检测的常用方法和费用,主要有FISH、流式细胞仪、各类PCR。FISH特异性较强,而且简便、快速,但是敏感性比较低,但标本中白血病细胞很低时(譬如低于1/10000时)使用价值很小了,而且费用也是最高的,也需要提前知道有很特异性的指标可供检测才能用这种方法,检测一个指标900元,一般2、3天就能出报告。应用最广的是流式细胞仪的方法,敏感性挺高,但特异性不太高,而且影响因素比较多,费用要看选择抗体的多少,多数在560或者到1120多元,一般也是2、3天出报告。PCR方法很多,比较理想的还是实时定量PCR方法,敏感性和特异性都挺高,就是还只是少数白血病病人已知有明确的标记物可供这种方法的检测,费用是一个指标500元,一般是5~7天出报告。
博学而后成医   厚德而后为医   谨慎而后行医〔建议咨询者看看“发咨询帖子须知”等置顶的帖子〕(我在这里可以帮助经治医生就诊疗问题做一些解释工作,但是不可能替代经治医生,没法回答详细诊疗方案)

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就前面帖子中提到的我所推荐的急性早幼粒细胞白血病(M3)的一般的治疗模式,我想有必要补充说明一下。

这样的治疗模式也是我制定的我们自己科室的M3协定方案。但并不完全是根据我个人或科室的经验或学术观点制定的,而是借鉴了国外一些临床研究结果以及国内的北京、天津、上海、哈尔滨等地几家诊治M3比较多的医院所报道的文献或他们在国内所作的报告。当然目前来说国内还没有发布统一的标准方案或者说是指南或共识(不知道马上发布的急性髓系白血病诊治的专家共识中是否有专门的详细的M3诊治内容),5年前北京曾有几个大医院的血液科主任提议并草拟了一份M3缓解后巩固、强化、维持治疗的北京市协作方案,但一番争论后就不了了之。因为大家都觉得自己的方案治疗M3效果也不错,不轻易接受别人的观点、改变自己习惯的方案,于是就各显神通,甚至一些没有条件做免疫分型、染色体核型分析和融合基因监测的县级医院接诊了M3患者也不愿意转诊给上级医院,而是留给自己治疗。确实,M3病人大多数还是预后很好,比较好治的,但是因为没有很好的监测凝血异常的实验室条件,没有及时、充裕的成分血(血小板、血浆)输注以及丰富的并发症处理经验,可能会增加初诊时因为严重出凝血异常、维甲酸综合症而发生的早期死亡率,另外,因为没有很好的分子生物学检测技术,可能导致一部分病人过度治疗,增加了费用支出或更多的药物毒副反应的发生,或治疗强度不足,未能及时调整治疗策略,错过干细胞移植时机,从而失去长期生存的机会。

总之,关于M3的诱导缓解、缓解后治疗,至少目前国内还没有所谓的标准方案,而且以后很长一段时间内也不太可能统一。就我来说,目前我认为我推荐的方案是比较合理的,但并不表示这样的治疗模式就一定是最好的,我也没法在回复关于M3的咨询帖子时去随意评价人家的方案的对错。
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论坛经常有人咨询关于年龄偏大的急性白血病的治疗选择问题,因为存在一定的共性,在这里谈谈我的一些看法。

在成人急性白血病,国外一般是把60岁或65岁作为一个界限,低于这个界限的看成一个年龄组,高于这个界限看成是高龄组,但我的理解是这只是为了临床研究的设计需要,实际工作中我不太相信他们能把60岁左右的和40岁左右的一视同仁。我自己的体会,如果不考虑是否存在其它特殊的疾病(肝肾、心肺等等脏器的疾病),因为治疗选择的需要,把年龄在50岁左右以上看成是年龄偏大的患者群似乎更合适一些(不谈有些60岁左右的病人身体素质还非常好,我们只谈总体情况),当年龄大于这个界限时就需要考虑到患者因为年龄因素是否适合接受大剂量化疗和干细胞移植的问题,慎重选择。

在中国,60岁左右以上的应该是绝大多数都不会采用大剂量的强化化疗或造血干细胞移植了,但是对于50岁到60岁之间这个年龄的患者,在治疗策略的选择上可能分歧比较大。以目前的观点,有一点比较肯定,不管是预后好还是差的,不管是急性髓系白血病(M3除外)还是急性淋巴细胞白血病,想要获得治愈,都需要足够强度的治疗。

对于50到60岁这个年龄段,如果是预后良好的,其它系统、脏器没有不适合大化疗的特殊疾病,是可以选择大剂量化疗或者自体移植的,前提是家属有积极治疗争取治愈的意愿(不要认为想当然都会这么希望,社会很复杂,家属不愿意积极治疗的不少见)、有足够的经费、医院具备必要的设备(病房条件、管理要好,最好有层流病房可供大化疗后全环境保护,以减少感染)、医生具备必要的经验、水平。自体移植的风险其实比较小,甚至小于反复的大剂量化疗,其优点是可以缩短总疗程,因为这个年龄段的患者往往随着化疗次数的增多,造血恢复可能越来越慢,并发症越来越多,病人自己可能都坚持不下去。即使是急性淋巴细胞白血病,只要没有其它预后不良因素(除了年龄偏大),在缓解后给予足够的强化治疗的基础上,也是可以考虑自体移植的。

这个年龄段的患者,如果是预后评估属于预后差的,缓解后采用大剂量化疗或自体移植并不是绝对没有治愈的希望,只是希望很小,因此原则上一般都是推荐异基因干细胞移植,那么是否能耐受异基因干细胞移植就是一个有争议的话题了,主要原因就在于移植的风险,但是对于预后差的,想要获得治愈就更需要采取强烈的治疗措施了。如果是在移植经验丰富的医院,这个年龄段的患者做异基因干细胞移植其实不算什么大难题,尤其是如果有同胞全相合的供者。我个人的观点是,如果是无关供者或单倍体相合的供者,就需要慎重了,尤其是当患者年龄在60岁左右或存在其它一些系统(消化、呼吸、心血管、泌尿、内分泌等等)的特殊疾病时。另外,也可以考虑非清髓异基因干细胞移植,风险应该能小一些,但是当供者是无关供者或单倍体相合供者时,即使是非清髓移植也同样需要慎重。话说回来,这个年龄段的患者如果考虑异基因干细胞移植,同样要有上面提到的那些前提,而且要求更高(家属意愿更强、费用更足、对医院的条件和医生的水平经验要求更高)。

如果是中等预后的,那么治疗选择上可以偏向预后良好的,采取大剂量化疗或自体移植,当然总体效果肯定是不如预后良好组的,也可以偏向预后差的,采用异基因干细胞移植。

如果是因为初诊时在条件有限的医院诊治,没有做预后相关的指标的全面检查,那么,我的观点是按照中等预后进行治疗,毕竟目前来说,中等预后的还是占多数,至于缓解后治疗选择的问题,也就根据是否有合适的供者、家属意愿、费用、医院的条件和医生的经验水平等综合考虑。

不管是什么预后评估结果,假如患者家属或患者考虑到治疗风险问题,不接受大剂量化疗、自体移植、异基因干细胞移植,但又不愿放弃、希望能有比较好的长期生存,那么就给予标准剂量或剂量偏小的化疗,一开始间隔短一些,以后逐渐延长化疗间隔,第一年一个月左右一次(通常只能做到8~10次甚至更少),第二年2个月左右一次,如果还能持续缓解不复发,第3、第4年还需要间隔时间逐渐拉长的定期化疗,尽管这样的治疗能治好的比较少,但也许会有奇迹,如果有条件,也可以考虑在持续缓解的情况下,化疗间隔期加入细胞免疫治疗(可能有用)。

对于60岁刚出头的、重要脏器机能很好的病人,也可以参考50~60岁这个年龄段的,但国内60岁左右以上采取很积极治疗手段(大化疗或移植)的肯定不多。因此对于60岁以上的患者,如果没有其它系统特殊疾病、家属治疗意愿比较强、费用允许的话,可以考虑采用标准剂量或偏小的方案给予适当的化疗。如果客观条件不允许化疗或家属、患者主观上不接受化疗,那么就以对症支持治疗为主(抗感染、输血、止血、营养等等)。
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在回答关于急性白血病治疗选择问题时经常提到“最好是根据全面的检查结果进行预后评估、危险度分级选择治疗方案”,但是很多病人由于初诊时病人自身的经济条件不够、经治医院的技术条件不足或经治医生的认识观点不同等原因,都没有全面的检查,这是现阶段在我们国家的基本状况,多数病人初诊时都不会接受很全面的检查。但是,不做这些检查不能说就没法治疗了,对于这样的病人,我国的AML治疗专家共识做了专门的推荐:

没有条件进行染色体核型及分子遗传学检查,无法进行危险度分组者:
1.多疗程的中,大剂量Ara-C单药治疗:
i. Ara-C 3g/ q12h/×6-8次,3-4个疗程。其后再给予适当的标准剂量巩固化疗。
ii. 中剂量Ara-C1.0-2.0g/㎡,q12h,/ ×6-8次,以此为基础的联合化疗2-3个疗程后可行标准剂量化疗,缓解后总化疗周期≥6个疗程。
2.配型相合同胞供体的异基因造血干细胞移植。
3.标准剂量化疗,缓解后总化疗周期≥6个疗程。
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这里对这个推荐做一些补充说明:

1.对于这部分病人,没做全面的检查所以不了解详细的预后情况和危险度分级,但也许是预后好的,也许是不好的,也许是中等的,因为没做全面检查,所以不了解具体预后情况。但是,按照总体情况来说,预后良好的和预后差的毕竟都占少数,以现有的临床研究和统计结果看,预后中等的占了一半左右。因此,按照概率论来说,对于某个具体的病人,处于预后中等的可能性更大。这里所推荐的方案对于中等的AML患者来说,剂量强度比较合适,也就是倾向于按照预后中等组进行治疗的;如果实际情况是预后良好的,那么做异基因移植也许过于积极了一点,但毕竟是同胞全相合的,风险还不算很大,选择移植也不算很过分;如果实际情况是预后不良的,那么单纯化疗的效果肯定不乐观的,也就是说这样的治疗强度不够,但这种情况发生的几率毕竟不是很高。

2.这里没有推荐自体移植的具体原因我不是很清楚。但是我觉得是可以考虑的,因为,预后良好或中等的几率毕竟占大多数,对于预后良好或中等的,自体移植是选择之一,尽管目前为止,国内外对于自体移植、化疗和异基因移植在预后中等AML病人中意义还没有很明确的说法,但至少也说明了没有证据说这种选择不合理。自体移植的优点主要是治疗总疗程明显缩短。如果打算做自体移植的话,一般是第一疗程缓解后巩固一疗程,然后接受一个疗程中剂量阿糖胞苷的方案强化,然后自体移植。自体移植后,如果有条件,加上细胞免疫治疗也行能有助于进一步减少复发。

3.这里也没有推荐无关供者和单倍体相合移植,并不是说不需要或不合理,而是这个推荐是针对1、2个疗程就获得缓解的病人。如果没有详细的预后情况和危险度分级,但是开始治疗后发现治疗反应差,不容易缓解或缓解后又复发,那么是应该考虑异基因移植,包括无关供者和单倍体相合移植。而对于1、2个疗程就顺利获得缓解的非难治性AML,选择无关供者和单倍体相合移植可能从风险收益比方面考虑不太合算,我推测制定这个专家共识的专家们的总体意见是这样的。
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其实急性髓系白血病中M4这种形态学上的类型没有什么明显不同于其它类型髓系白血病的特别的临床表现和治疗策略。M4中有少数是M4EO这种亚型,这种亚型往往是有inv(16)/CBFb-MYH11融合基因阳性的,属于预后良好的,可以按照预后良好的急性髓系白血病来治疗,这一点其实在前面已经谈过,如果有时间建议看看。正好刚恢复过一个M4EO患儿家长的帖子,贴在这里供参考,如果不是这种特殊亚型的,就没有什么特别的。

M4EO是个形态学分型,严格来说骨髓细胞形态学(就是301医院那份骨髓报告)不是一个典型的M4EO的骨髓象,但是由于分子生物学检查结果提示存在CBFb-MYH11融合基因阳性,而这个融合基因阳性正好往往是大多数M4EO这种类型白血病所特有的,也就是说M4EO这种类型的白血病往往是存在CBFb-MYH11融合基因阳性的,所以医生这么下诊断的,其实是不是M4EO这个形态学类型并不重要,按照前几年制定的世界卫生组织新的白血病分型标准,诊断应该是急性髓细胞白血病(伴inv(16)/CBFb-MYH11融合基因阳性),当然很多医院由于习惯的原因,还经常使用M4EO这种诊断代替前面的诊断名称。inv(16)的意思是存在CBFb-MYH11融合基因的按理说应该有相应的染色体改变,也就是16号染色体部分片段的倒置,你的孩子初诊时没查染色体核型分析?

如果是确定没有其他预后不良因素,这种类型的急性髓系白血病预后还是比较好的,国外的研究结果证实,对于这种类型的白血病,缓解后以大剂量化疗为主的方案的疗效不比移植差。如果治疗后的反应显示化疗效果不太理想,譬如缓解慢、出现复发趋势,那再考虑移植,毕竟化疗也不能保证都能治愈,也就是说如果有化疗效果不太理想的情况出现再选择移植。
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缓解标准
(1)完全缓解(CR)
1)临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征,生活正常或接近正常。
2)血象:Hb≧100g/L(男)或≧90g/L(女及儿童),中性粒细胞绝对值≧1.5×10^9/L,血小板≧100×10^9/L。外周血白细胞分类中无白血病细胞。
3)骨髓象:原始粒细胞I型+II型(原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞)≦5%,红细胞及巨核系正常。
M2b型:原粒细胞I型+II型≦5%,中性中幼粒细胞比例在正常范围。
M3型:原粒细胞+早幼粒细胞≦5%
M4型:原粒细胞I、II型+原始单核及幼稚单核细胞≦5%
M5型:原始单核细胞I型+II型及幼稚单核细胞≦5%
M6型:原粒细胞I型+II型≦5%,原始红细胞及幼红细胞比例基本正常。
M7型:粒细胞、红细胞二系比例正常,原始巨核细胞+幼稚巨核细胞基本消失。
急性淋巴细胞白血病,原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞≦5%
(2)部分缓解(PR):骨髓原粒细胞I型+II型(原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞)>5%而≦20%;或临床、血象中有一项未达完全缓解标准者。
2、白血病复发  经治疗获完全缓解后出现下列三者之一,即为复发:
(1)骨髓原粒细胞I型+II型(原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞)>5%而≦20%。经过有效的抗白血病治疗一个疗程仍未能达到骨髓象完全缓解标准者。
(2)骨髓原粒细胞I型+II型(原始单核+幼稚单核细胞或原是淋巴+幼稚淋巴细胞)>20%者。
(3)骨髓外白血病细胞浸润。
3、持续完全缓解(CCR)指从治疗后完全缓解之日起计算,其间无白血病复发达3—5年以上者。
4、长期存活  急性白血病自确诊之日起,存活时间(包括无病或带病生存)达5年或5年以上者。
5、临床治愈  指停止化疗5年不复发或无病生存达10年者。
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缓解标准
(1)完全缓解(CR)
1)临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征,生活正常或接近正常。
2)血象:Hb≧100g/L(男)或≧90g/L(女及儿童),中性粒细胞绝对值≧1.5×10^9/L,血小板≧100×10^9/L。外周血白细胞分类中无白血病细胞。
3)骨髓象:原始粒细胞I型+II型(原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞)≦5%,红细胞及巨核系正常。
M2b型:原粒细胞I型+II型≦5%,中性中幼粒细胞比例在正常范围。
M3型:原粒细胞+早幼粒细胞≦5%
M4型:原粒细胞I、II型+原始单核及幼稚单核细胞≦5%
M5型:原始单核细胞I型+II型及幼稚单核细胞≦5%
M6型:原粒细胞I型+II型≦5%,原始红细胞及幼红细胞比例基本正常。
M7型:粒细胞、红细胞二系比例正常,原始巨核细胞+幼稚巨核细胞基本消失。
急性淋巴细胞白血病,原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞≦5%
(2)部分缓解(PR):骨髓原粒细胞I型+II型(原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞)>5%而≦20%;或临床、血象中有一项未达完全缓解标准者。
2、白血病复发  经治疗获完全缓解后出现下列三者之一,即为复发:
(1)骨髓原粒细胞I型+II型(原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞)>5%而≦20%。经过有效的抗白血病治疗一个疗程仍未能达到骨髓象完全缓解标准者。
(2)骨髓原粒细胞I型+II型(原始单核+幼稚单核细胞或原是淋巴+幼稚淋巴细胞)>20%者。
(3)骨髓外白血病细胞浸润。
3、持续完全缓解(CCR)指从治疗后完全缓解之日起计算,其间无白血病复发达3—5年以上者。
4、长期存活  急性白血病自确诊之日起,存活时间(包括无病或带病生存)达5年或5年以上者。
5、临床治愈  指停止化疗5年不复发或无病生存达10年者。
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请问,急性粒细胞白血病,15岁,m2型,化疗10个疗程,完全缓解,现打算做细胞疗,CIK与DC-CIK哪个好

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流式细胞仪免疫标记的方法检测白血病细胞免疫表型(细胞表面或细胞内的抗原、抗体),敏感性确实比较高,几乎可以适用于所有急性白血病病人,但是这种技术特异性不是很高(通俗的理解,检查结果提示偏高的残留不一定就代表了真正残留的白血病细胞)
   
   按照以上战士的话,是否可作如下理解:该法造成假阳性的机率远大于假阴性.也就是测得的数值高不一定真正说明mrd高,但若测得的数值低,则很可能说明体内mrd确实低.对否?
   我己一年半未作骨髓细胞学和mrd检测了.目前尚好.
   新年将至,你又为白血病患者辛勤奉献了一年.我再次深表谢意,并衷心祝福战士全家幸福!
男,40年2月生,M5.07年1月首次化疗后CR,至08年11月共化疗14次(均是标准或偏小剂量),DC-CIK4次.此后停疗,至今(2013.7月)一切正常.目前正常生活,乒乓、游泳、开车都行,照片系2010.12独自开车去道培查MRD后留影.

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