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由于最近关于免疫微小残留病检测的咨询比较多,尽管前面已经专门谈过了, 可能前面的解释还不够充分,今天把刚回复的一个相关咨询黏贴到这里,算是再次补充说明一下。

白血病完全缓解后,普通的骨髓涂片镜检已经很难发现骨髓的白血病细胞了,也很难通过骨髓涂片检查很好的判断骨髓中白血病细胞是在逐渐减少、还是反复波动、还是逐渐增高等变化趋势,因此需要微小残留病检测来帮助判断,但是由于很多白血病细胞缺乏特异性的判断指标(就像在茫茫人海中查找某个人一样,需要了解这个人的长相特征才容易找得到),因此导致微小残留病检测看起来很美,实际上是不容易达到的理想的目标。如果初诊时检查做的很充分、结果可信,能找到病人白血病细胞有某种特异性地基因表达(譬如PML-RARa融合基因、BCR-ABL融合基因),那么在很多实验室可以通过实时定量PCR技术在病人治疗过程中定期监测这个融合基因的表达量,可以很好的帮助判断骨髓中白血病微小残留量的变化,也就是说特异性地基因是最佳的微小残留病检测的指标。可惜目前为止,还是有大多数病人的白血病细胞尚未被发现存在特异性地基因表达,也就是说多数白血病病人的白血病细胞缺乏特异性高的鉴别标记。如果初诊时白血病免疫分型做的比较好(全面、准确),而且实验室流式细胞仪技术有保证,那么用流式细胞仪检测免疫微小残留病是可以适合于大多数白血病病人的,尽管相对于前面提到的基因学的方法其特异性还是差一点,但是已经是目前来说最可行的方法了,但是这种免疫微小残留病检测方法对于实验室技术的要求更高了,否则让人很难分析其结果。正是由于这种方法的技术要求高,在不同的实验室很难重复出一样的或接近一样的检测结果,使得这种检测结果的实际临床价值被打了折扣,也让不熟悉别人实验室情况的医生很难确切分析别的实验室的免疫微小残留病报告。
前几天参加北京儿童医院主办的会议,他们的讲者也提到了这种免疫微小残留病检测的重要性和现阶段的局限性,因此他们在门诊看到患儿家长带来的其他医院的免疫微小残留病检测报告时,很难做出确切的分析、判断,导致难于对患儿当时的病情做出准确的判断。
因此如果我没有就大家咨询的免疫微小残留病检查结果做出具体分析、解答的话,也请理解。
博学而后成医   厚德而后为医   谨慎而后行医〔建议咨询者看看“发咨询帖子须知”等置顶的帖子〕(我在这里可以帮助经治医生就诊疗问题做一些解释工作,但是不可能替代经治医生,没法回答详细诊疗方案)

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随着医学的进步和研究的深入,越来越多的和急性髓系白血病预后相关的融合基因或者基因突变被发现,这里介绍一些已经比较明确的和急性髓系白血病预后相关的基因异常:
1. t(15;17)/PML-RARa融合基因阳性的急性早幼粒细胞白血病(M3),被认为是预后最好的,给予维甲酸、三氧化二砷、蒽环类化疗药等为主的治疗,长期无病生存率能达到80~90%。
2.t(8;21)/AML1-ETO+或inv16/CBFB-MYH11+的急性髓细胞白血病,如果不伴KIT基因突变,被认为是预后良好的,缓解后治疗以中大剂量阿糖胞苷方案为主,也可以选择自体干细胞移植,可以不把异基因干细胞移植作为第一选择。但是如果是伴有KIT基因突变的,被认为是预后不良的。
3.NPM1基因突变:如果是染色体核型正常,存在NPM1基因突变,且无FLT3-ITD基因突变的,被认为是除了M3以外预后最好的,总生存率能达到80%。当然,也有不同的研究结果认为在染色体核型正常、不存在FLT3-ITD基因突变的AML中,如果只是NPM1基因突变,不一定是预后良好的,只有NPM1/IDH基因同时突变的才是预后良好的,这一点还有待进一步的研究证实。
4.CEBPA基因突变:如果是染色体核型正常,存在NPM1基因突变,且无FLT3-ITD基因突变的,被认为是预后较好的。
5.IDH1或IDH2:前面提到,在染色体核型正常、不存在FLT3-ITD基因突变的AML中,如果有NPM1基因以及IDH1或IDH2基因突变,被认为是预后良好的。但是如果仅仅只有IDH基因突变,没有其他预后相关的遗传学或分子生物学变化,和预后的关系还有待进一步研究,因为已经发现不同的突变类型和预后的相关性不太一样。
6.FLT3-ITD基因突变:被认为是独立的高危因素,如果同时伴有TET2、DNMT3A、MLL-PTD等基因突变或者伴有+8核型的,被认为是极高危的,预后非常差。
7.MLL:MLL位于11号染色体,涉及MLL基因的遗传学或分子生物学异常有两类,一类是染色体易位后和伙伴基因形成融合基因,一类是发生部分串联重复系列(MLL-PTD),基本上都是被认为是预后不良的指标,只是如何和9号染色体易位后形成的是MLL-AF9融合基因,被认为是预后较好的。
8.其他的TET2、ASXL1、DNMT3A、PHF6、WT1、TP53、RUNX1、EZH2 PTEN、HRAS、KRAS、NRAS、KIT突变,均和预后不良联系在一起。
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美国东部癌症协作组通过大样本的临床研究后将急性髓系白血病的预后分组根据遗传学改变也就是染色体核型归纳如下,各自的生存率差别确实很大:
预后良好组:t(15;17),t(8;21)(q22;q22)但无del(9q),inv(16)(p13.q26)
t(16;16)(p13.q26),3年总生存率约85%;
预后中等组:正常、+6、+8、-Y、12p-,3年总生存率约42%;
预后差组:累及3q、9q、11q、21q、17p、-5、5q-、-7, 7q-、T(6;9)、T(9;22)、≥3个染色体异常-,3年总生存率约13%。
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我在这里回答咨询时经常会说到规范化诊疗,作为咨询者也很渴望知道究竟什么样的方案是规范化的诊疗方案,或者很想知道已经接受的方案是否规范,但是很遗憾,我经常会让大家失望,在这里就这个问题做出一些解释。这个规范化治疗,总体上讲是指在初诊时尽可能做好全面的检查(包括骨髓象、免疫分型、染色体核型分析和相关融合基因等全面的检测,如果是淋巴瘤那就需要有很好的病理检查结果,甚至也需要遗传学、分子生物学检测,其他的血小板减少症、贫血待查的也会有相应的全面检查),结合病人的一般情况(年龄、其他脏器功能等)对疾病做出准确的诊断,如果是血液肿瘤的话,应该在确诊的基础上对疾病预后做出精细的分层(譬如说确定是低危、中危还是高危),然后结合病人的具体病情、科室的技术条件、病房硬件以及患者的经济条件等多方面因素,制定一个适合于该患者的个体化的治疗方案,治疗后根据疗效情况(譬如说在白血病,就是缓解情况和微小残留病的变化情况)甚至还有治疗的毒副作用等情况酌情调整治疗策略。但是具体到某个病人,由于都有各自不同的具体情况,最终的方案肯定不可能是一样的。我也不可能在这里针对某个具体的病人给出一个很具体的治疗方案,主要是因为我没法在网络上很详细的了解病情(家属在网络上提供的病情信息肯定是满足不了制定具体治疗方案的要求的),不了解具体情况空谈诊疗是不负责任的。另外,由于我不如经治医生那么清楚病人的具体情况,我就不能在这里随便评价人家的方案是否规范。所以,经常会让你们很失望,我往往没法在这里告诉你具体的规范治疗是什么样的,也没法具体回答方案是否规范。
理解家属的心情,但是我个人认为,作为病人或者家属,想要弄清楚某个病人的规范性的治疗方案恐怕是不太现实的。即使是血液专业的医生,如果没有多年的积累,恐怕也没法给一个病人制定规范的治疗方案,何况非专业的病人或者家属。
我们专业领域会有一些疾病(白血病、淋巴瘤、骨髓象、再障等等)的国际性、全国性诊疗指南或者专家共识供专科医生参考,但是具体到某一个病人,还得需要结合一些具体情况制定方案,不能教条的理解和执行。作为医生应该力争做到规范但是不教条,个体化但要避免随意性。
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斑竹,你好,建议开通血液病家园的微信版。

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本帖最后由 15239700181 于 2016-1-6 18:34 编辑

回复 7# 战士


白血病m2. 刚检查出来 AML1/ETO融合基因和CBFb/MYH11融合基因都显示阴性,染色体的检查还没出来,能看出来预后吗?

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今天在回复一个咨询关于AML1-ETO融合基因阳性AML-M2的帖子时觉得咨询的问题是比较有共性的,我把这个咨询者这几年来的帖子复习了一遍,做了一个总结,转发到这里供有相似问题的咨询者参考。

这样的问题有一定的共性,在这里咨询的病人也不是很少。正如你说的,其实你们的病友中有类似情况的也有(当然不清楚后来怎么样了),你们的经治医生也说过他们以往病人中也有少数这样的好几个月后才持续转阴性的,也可以看得出你们的经治医生在自体移植后很长一段时间面对这个问题时其实也没有多大把握,多次建议准备异基因移植。目前看来,幸好没做。我以往少量的类型的病人也没有选择异基因移植,后来持续转阴,至今没事。
总结一下这样的病例,对你们来说,可能参考价值不大了,但是对于有类似问题的咨询者希望能有所借鉴。
AML1-ETO阳性而且没有c-kit基因突变的AML-M2(有ckit基因突变的被视为预后不良的,建议化疗后首选异基因干细胞移植),往往是被视为预后良好的,因此,通常建议采取规范的化疗(现在国内的研究发现采用包括高三尖杉酯碱的方案效果更好,甚至优于去甲氧柔红霉素,直接导致高三尖杉酯碱涨价十几倍,当然,这是厂家行为,和医生无关),缓解后的治疗需要包括中大剂量的阿糖胞苷的强化方案,至于缓解、巩固化疗后是继续以化疗为主还是选择自体移植,目前为止还是没有发现有明显的差异,因此做不做自体移植取决于经治医生和家属、病人沟通、商量的结果。
如果化疗后通过定量PCR技术检测AML1-ETO融合基因(也就是说白血病微小残留)发现微小残留下降不理想,建议改变策略,选择异基因移植,如果微小残留下降理想,建议继续规范化疗或者自体移植。至于这个ETO基因下降理想不理想的标准,有研究显示,如果是1、2个疗程后获得完全缓解的,再巩固强化2个疗程后是一个重要的检测时间点,在这个时候复查如果融合基因转录本可以下降至十的负三次方(譬如说0.5%)或者以下,被认为是治疗反应良好,可以继续化疗或者自体移植。以后还要定期复查,根据复查结果决定后续的治疗是按原计划进行还是改变策略。
在这里咨询这个类型AML的有不少遇到了一个相似的问题,就是到了原计划可以停药的时候(譬如6~9个疗程后,国内很少有6个疗程之内停药的,但是太多疗程的化疗也是不建议的),或者是自体移植后,复查ETO融合基因还是弱阳性,问后续该怎么办,是按计划停药、观察,还是继续化疗,还是采用白介素2、中药或者DC/CIK等细胞免疫治疗,还是选择异基因移植?在国内外指南和专家共识中,没有看到有明确的关于对这个问题的具体解释和建议。根据我个人的经验、和同行交流的结果,也结合这个论坛里回复咨询中学习到的病例,我认为,如果到了原计划可以停药的时候,包括自体移植后,如果ETO融合基因转录本的定量检测结果能稳定在十的负四次方(譬如说0.05%)或者以下,应该是按计划停药观察的,由于基因还是弱阳性,需要加强监测,建议最初的复查间隔期不超过3个月,在此期间,不反对尝试采取中药、白介素2、细胞免疫治疗等措施。如果停药后基因水平逐渐增高,但是不是很快,有条件的就做异基因移植,没条件的而且此前没有尝试中药、白介素2、细胞免疫治疗等措施的,可以试试,如果继续增高,应该考虑异基因移植。至于多久能转阴,就我所知的,最慢的是2年左右,也听说长期持续弱阳性但也不复发的,只是这种病例在我自己和熟悉的同行没有见过。
还有,如果到了原计划可以停药的时候,或者是自体移植后,复查ETO融合基因水平如果在十的负三次方,后续该怎么办?我没有遇到过这种情况,也没有听同行说过这种情况下停药后还能逐渐转阴的。当然,我没有遇到或者没有听说的,不表示就没有可能。只是总觉得经过多疗程大剂量化疗或者自体移植后,基因还是不能明显下降的,是挺让人不放心的。我觉得,如果有条件,需要考虑异基因移植,如果没条件做异基因移植,可以试试更换化疗方案,或者尝试尝试白介素2、细胞免疫治疗等,同时继续注意监测。

这个帖子是jp0519的“我爱人 m2 自体移植一个月 骨穿结果出来了,eto为阳性,是否提示复发?”,就在造血干细胞移植专栏中。
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