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【临床试验】
慢性髓性白血病临床研究
对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期(髓性原始细胞危象)、加速期和经α-干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三项开放、非对照性的II期临床研究。
在一项大规模、开放、对照的III期临床试验中,病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病(费城+CML)。对儿童和青少年的治疗在两项I期研究中进行。临床研究病例中,38%-40%患者的年龄≥60岁,10~12%≥70岁。
新诊断的慢性期:一项在之前6个月内首次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中,比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α-干扰素(INF)5百万IU/m^2/天+阿糖胞苷(Ara-C)20毫克/m^2/天(10天/月)的疗效。80%的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗,在试验的最初6个月,50%服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同时继续服用羟基脲(平均分别为15和30天)。
在12个月后的中期分析,甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C组的完全血液学反应(CHR)分别为94.4%和54.6%,主要细胞遗传学反应为82.6%和20.3%,完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4%。
采用经验证的FACT-BRM问卷评价生活质量, 甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于 IFN-Ara-C 组, 生活质量数据表明, 接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人能够保持心情愉快。
a-干扰素治疗失败的慢性期患者:(532例,起始剂量400毫克,每日一次)60%的患者获得了主要细胞遗传学反应,42%获得了完全缓解,93%获得了完全血液学反应。
加速期:(235例,其中63%患者在加速期已接受过其他治疗,235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克,每日一次;158例接受600毫克,每日一次)。结果70%患者获得确切的血液学反应,28%患者获得完全血液学反应,25%患者获得主要的细胞遗传学反应(即分裂中费城染色体阳性细胞减少到<35%)18%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析,发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异,但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显,其持续时间更长。本研究中,600毫克剂量组的至疾病出现进展时间明显不同。
急变期(髓性原始细胞危象):(260例,95例[37%]在进入加速期或急变期后均已接受过化疗,另165例[63%]此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600毫克, 每日一次)。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计,31%的患者获得了肯定的血液学反应(未接受过治疗患者为36%,经过治疗的患者为22%),15%患者观察到主要细胞遗传学反应。未接受和接受过治疗的患者的中位生存时间分别为7.7和4.7个月。
儿童和青少年:CML慢性期(15人)或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病(16人)共31名儿童患者入组一项剂量逐渐增大的I期试验, 其中28%的CML患者年龄在2-12岁, 50%在12-18岁。病人按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼,260毫克/m^2/天 (n=6)、340毫克/m2/天 (n=11)、440毫克/m2/天 (n=8) 和570毫克/m^2/天 (n=6)。在获得了细胞遗传学资料的13例CML病人中,7人 (54%)获得完全细胞遗传学反应, 4人(31%)获得部分细胞遗传学反应, 其相当于85%的主要细胞遗传学反应率。另有8名患儿(3名CML, 4名急性白血病)进行另一项I期试验, 3人接受的剂量为173-200毫克/m^2/天,4人接受的剂量约为260毫克/m2/天, 1人接受360毫克/m^2/天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比, 总共39名儿童中没有特别的安全性问题。  

胃肠道间质肿瘤(GIST)的临床研究
对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤(GIST)病人进行了一项开放、随机、多国家参加的II期临床试验。在这项试验中,共入选147例病人并随机接受口服伊马替尼400 毫克或600 毫克治疗,每日一次,平均治疗6-12个月(不超过24个月)。这些病人的年龄在18-83岁范围内,病理诊断为C-Kit-阳性的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST),且不能手术切除和/或为转移性。
400 毫克组的缓解率为37%,600 毫克组为43.2%,没有完全缓解病例。
截止到平均随访7个月(7天-13个月)时,所有缓解的病人未出现病情进展。
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【药理毒理】
作用机制/药效学特性
伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。
此外,伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF),c-Kit受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性kit突变,体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。
临床前和临床资料提示,某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。
临床前安全性数据
在经伊马替尼长期治疗后,大鼠机会性感染的发生率增加, 并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。
致突变性
在一项体外细菌(Ames test) 实验、 一项体外哺乳动物细胞分析(小鼠淋巴瘤实验)和一项体内大鼠微核实验中, 伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片(clastogenicity)分析中 (中国地鼠卵巢细胞染色体畸变),当代谢激活时,发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性,其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。
生殖毒性
一项生殖力实验中, 连续70天给予雄性大鼠60mg/kg(约相当于最大临床剂量800mg/天),睾丸和副睾的重量减轻, 同时精子的活动度降低。狗口服剂量>30mg/kg时,也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。 在一项雌性大鼠的生殖力研究中, 交配和孕鼠的数量没有变化, 但是在剂量60mg/kg而不是≤20mg/kg时, 植入后胎儿的死亡明显增加, 同时活胎数降低. 
在一项大鼠围产期的发育研究中,口服给予45mg/kg/天, 死胎的数量和出生后第0天到第4天之间死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量, 从出生到终点解剖, 平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响,但注意到45mg/kg/天剂量组吸收的数量增加, 同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45mg/kg/天, F1代给予15mg/kg/天(临床最大剂量800mg的1/4), 是没有毒性作用的剂量水平。
在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100mg/kg有致畸作用, 该剂量约相当于临床最大剂量800mg/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑彭出, 以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在≤30mg/kg组没有观察到上述作用。
致癌性
尚未进行致癌研究。

【药代动力学】
本品药代动力学是单剂量口服及达稳态后评价的,剂量范围在25~1000毫克。
本品剂量在25~1000毫克范围内,其平均曲线下面积(AUC)的增加与剂量间存在比例性关系。重复给药的药物累积量稳态时在1.5~2.5倍。成人人群药代动力学研究表明,性别对药代动力学无影响,体重的影响也可略而不计。

吸收
胶囊剂的平均绝对生物利用度为98%,口服一次本品后血浆AUC的变异系数波动在40~60%之间。与空腹时比较,高脂饮食后本药吸收率减少甚微(Cmax减少11%,tmax延后),AUC略减少(7.4%)。

分布
约95%与血浆蛋白结合,绝大多数是与白蛋白结合,少部分与α-酸性糖蛋白结合,只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高,分布容量为4.9 l /千克体重,但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高,中枢神经系统中摄取水平低。

代谢
人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物,在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。甲磺酸伊马替尼是CYP3A4的底物,又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂,因此,可影响同时给予药物的代谢(见【药物相互作用】)。

消除
甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为18小时,其活性代谢产物半衰期为40小时,7天内约可排泄所给药物剂量的81%,其中从大便中排泄68%,尿中排泄13%。约25%为原药(尿中5%,大便中20%),其余为代谢产物,在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。
特殊病人群的药代动力学
给予同样的剂量(400毫克/天),GIST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。 依据初步的GIST病人的人群药代动力学研究,伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化(白蛋白、WBC和胆红素)在统计学上有显著性影响。 低白蛋白水平降低清除(CL/f),正如较高的WBC水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。

儿童用药
儿童和青少年260毫克/m^2和340毫克/m^2的使用剂量会产生同样的药物暴露,分别相当于成人的400毫克和600毫克。以340毫克/m^2/天的剂量经每日一次重复给药后,第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的药物蓄积。
肝肾功能衰竭
对肝、肾功能衰竭病人未进行过临床研究,这些患者应用甲磺酸伊马替尼时要谨慎。已知甲磺酸伊马替尼的排泄很少经肾脏,估计肾功能衰竭患者服用不会出现问题。

【贮藏】 30℃以下保存

【包装】 铝塑包装,每盒120粒或180粒

【有效期】 24个月。
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【执行标准】
进口药品注册标准JX20010473

【批准文号】
进口药品注册证号:H20020169

【生产企业】
公司名称:Novartis Pharma Schweiz AG
生产厂:Novartis Pharma Stein AG
生产地址:Schaffhauserstrasse 4332 Stein ,Switzerland
联系地址:北京市昌平区永安路31号
邮政编码:102200
联系电话:8008101555
传  真:010-65057099
网  址:http://www.pharma-novartis.com.cn
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http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/gleevec_tabs.pdf

这是格列卫的英文处方信息,比中文更加详细,英文好的朋友可以看一下。
慢粒,07圣诞确诊,08-1-9吃G。3-31染色体多出t(17,22),7-15加量到6粒,12-5染色体转阴。确诊时骨髓基因:74.9%,08-3-31:14%,9-2:8.9%,12-5:0.28%,09-3-24:0.017%,6-25:0.0053%,9月底0.0017%,剂量回4粒,12月1日外周血转阴。 博:blog.sina.com.cn/tsqok

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格列卫  

商品名:格列卫
通用名:甲磺酸伊马替尼
英文名:Glivec
性状
甲磺酸伊马替尼的化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐,分子式为C29H31N7O·CH4SO3,分子量为589.7。
本品胶囊内容物为白色至类白色粉末。
药理作用
甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外,甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF),c-Kit受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
临床前和临床数据提示,有些病人可通过不同的机制产生耐药性。
临床研究
注1:细胞遗传学反应指标 :相应细胞遗传学疗效包括完全反应和部分反应。完全反应:分裂细胞中Ph染色体阳性细胞消失。部分反应:分裂细胞中,Ph染色体阳性细胞为1-35%。
对Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病急变期(髓性原始细胞危象)、加速期和经α-干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的II期临床研究。 临床研究病例中,40%患者的年龄≥ (greater than or equal to) 60岁,10-12%≥ (greater than or equal to) 70岁。
加速期:(235例,其中63%患者在加速期已接受过其他治疗,235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400 mg,每日1次 ;158例接受600 mg,每日1次)。结果63%患者获得确切的血液学反应,28%患者获得完全血液学反应,21%患者获得主要细胞遗传学反应(即分裂中Ph染色体阳性细胞减少到<35%,14%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析,发现400 mg和600 mg剂量组之间无明显差异,但600 mg剂量组的细胞遗传学反应改善更明显,其持续时间更长。本研究中,600 mg剂量组的疾病出现进展所需的时间明显不同。
急变期(髓性原始细胞危象):(260例,95例[37%]在进入加速期或急变期后均已接受过化疗,另165例[63%]此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600 mg, 每日1次)。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计,26%获得了肯定的血液学反应(未接受过治疗患者为30%,经过治疗的患者为19%),13.5%患者观察到主要细胞遗传学反应。未接受和接受过治疗的患者的中位存活时间分别为7.1和5.2个月。
干扰素治疗失败的患者(慢性期):(532例,开始剂量400 mg,每日1次)患者的49%获得了主要细胞遗传学反应,30%获得了完全反应,88%获得了完全血液学反应。
药代动力学
本研究的药代动力学系单剂量口服25-1000 mg甲磺酸伊马替尼并达稳态后测定。
甲磺酸伊马替尼剂量在25-1000 mg范围内,其平均曲线下面积(AUC)的增加与剂量间存在比例性关系。重复给药的药物累积量可达稳态时的1.5-2.5倍。成人人群药代动力学研究表明,性别对药代动力学无影响,体重的影响也可忽略而不计。
吸收
胶囊剂的平均绝对生物利用度为98%,口服1次甲磺酸伊马替尼后血浆AUC的变异系数波动在40-60%之间。与空腹时比较,高脂饮食后本药吸收率减少甚微(Cmax减少11%,Tmax延长),AUC略减少(7.4%)。
分布
约95%与血浆蛋白结合,绝大多数是与白蛋白结合,少部分与α-酸性糖蛋白结合,只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高,分布容量为4.9 L/kg体重,但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高,中枢神经系统中摄取水平低。
代谢
人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物,在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。甲磺酸伊马替尼是CYP3A4的底物,又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂,因此,可影响同时给予药物的代谢。
排泄
甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为18小时,其活性代谢产物半衰期为40小时,7天内约可排泄所给药物剂量的81%,其中从大便中排泄68%,尿中排泄13%。约25%为原药(尿中5%,大便中20%),其余为代谢产物,大便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。
肝肾功能衰竭
对肝、肾功能衰竭病人未进行过临床研究,这些患者应用甲磺酸伊马替尼时要谨慎。已知甲磺酸伊马替尼的排泄很少经肾脏,估计肾功能衰竭患者服用不会出现问题。
适应症
用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者;不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者。
用法用量
开始剂量:对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者,甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600 mg/日 ;对干扰素治疗失败的慢性期患者,以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者,推荐剂量为400 mg/日,均为每日1次口服,宜在进餐时服药,并饮一大杯水,只要有效,就应持续服用。
如果血象许可,没有严重药物不良反应,在下列情况下剂量可考虑从400 mg/日增加到600 mg/日,或从600 mg/日增加到800 mg/日(400 mg,分2次服用):疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应,已取得的血液学反应重新消失。
下列情况中必须调整剂量:如治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留),宜停药,直到不良反应消失,随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。
严重肝脏毒副作用时剂量的调整:如胆红质升高超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围上限5倍,宜停药,直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。
中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整:加速期或急变期:如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞<0.5×10^9/L和/或血小板<10×10^9/L,建议剂量减少到400 mg/日。如果血细胞持续减少2周,则进一步减少剂量到300 mg/日,如血细胞持续减少4周,宜停药,直到中性粒细胞≥ (greater than or equal to) 1.0×10^9/L和血小板≥ (greater than or equal to) 20×10^9/L。再用时剂量为300 mg/日。
α-干扰素治疗失败后慢性期患者:当中性粒细胞<1.0×10^9/L和/或血小板<50×10^9/L时宜停药,仅在中性粒细胞≥ (greater than or equal to) 1.5×10^9/L和血小板≥ (greater than or equal to) 75×10^9/L时再恢复用药,剂量为400 mg/日,如中性粒细胞或血小板重新减少到上述数值时,再恢复用药时剂量减至300 mg/日。

儿童和青少年:尚无18岁以下患者使用甲磺酸伊马替尼治疗的安全性和有效性临床资料。
肝功能衰竭患者的剂量:有肝功能损害者甲磺酸伊马替尼的血浆浓度可以升高,因此这些患者用本药时要谨慎,目前尚无肝功能损害患者使用甲磺酸伊马替尼的临床资料,无法提出剂量调整的建议。
肾功能衰竭和老年患者的剂量:已知肌酐清除率可随年龄老化而降低,而年龄对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响,由于尚未在肾功能损害患者中进行过临床试验,故无法提出剂量调整的建议。
不良反应
多数患者在服用甲磺酸伊马替尼期间会出现一些不良反应,但绝大多数属轻到中度。考虑到疾病本身也会产生症状,常难以明确他们的因果关系。临床试验过程中,因药物相关的不良反应而停药者,在α-干扰素治疗失败的慢粒慢性期患者中仅占1%,加速期中约占2%,慢粒急变期占5%。
最常见与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心(50-60%),呕吐,腹泻、肌痛及肌痉挛,这些不良事件均容易处理。所有研究中均报告有浮肿和水潴留,发生率分别为47-59%和7-13%,其中严重者分别为1-3%和1-2%。大多数患者的浮肿表现为眶周和下肢浮肿,也有报告为胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的,此时通常暂停药,用利尿剂或给予某些支持治疗。个别患者情况严重,甚至威胁生命。有1例慢粒急变患者因并发胸水、充血性心力衰竭和肾功能衰竭的复杂临床情况而死亡。这些不良反应的发生率与剂量有一定关系,多见于每天≥ (greater than or equal to) 600 mg时。
按系统器官分类及发生的频度,将不只是发生于个别患者的不良反应罗列如下。频度的定义为很常见>10%,常见>1%≤ (smaller than or equal to) 10%,偶见>0.1%≤ (smaller than or equal to) 1%,罕见>0.01%≤ (smaller than or equal to) 0.1%,非常罕见≤ (smaller than or equal to) 0.01%(CIOMS分类法)。 全身性异常 :
很常见:水潴留(10%)和周身浮肿(两者共51%)。
常见:发热、疲劳、乏力、畏寒和体重增加。
不常见:不适、出血和体重减轻。
传染病/感染:
不常见:败血症、肺炎、单纯疱疹、带状疱疹和上呼吸道感染。
血液与淋巴系统异常:
很常见:中性粒细胞减少(14%)、血小板减少(14%)和贫血(11%)。
常见:发热性中性粒细胞减少、全血细胞减少。
代谢和营养失衡 :
常见:食欲不振。
不常见:脱水、高尿酸血症、低钾血症、高钾血症,低钠血症、食欲增加。
精神异常:
不常见:抑郁症。
神经系统异常:
很常见:头痛(11%)。
常见:头晕、味觉障碍、感觉异常、失眠。
不常见:出血性卒中、晕厥、周围神经病变、感觉减退、嗜唾、偏头痛。
眼异常:
常见:结膜炎、流泪增多。
不常见:眼刺激症状、视力模糊、结膜出血、眼干、眶周浮肿。
耳和迷路异常:
不常见:头晕。
心脏异常:
不常见:心力衰竭、肺水肿、心动过速。
血管异常:
不常见:血肿、高血压、低血压、潮红、四肢发冷。
呼吸道、胸和纵隔异常:
常见:胸水、鼻衄。
不常见:呼吸困难、咳嗽。
消化系统异常:
很常见:恶心(56%)、呕吐(33%)、腹泻(24%)、消化不良(12%)。
常见:腹痛、腹胀、胀气、便秘、口干。
不常见:胃肠道出血、黑便、腹水、胃溃疡、胃炎、胃食道反流、口腔溃疡。
肝胆系统异常:
不常见:黄疸、肝酶升高、高胆红质血症。
皮肤和皮下组织异常:
很常见:周身浮肿(30%)、皮炎/湿疹/皮疹(共25%)。
常见:脸肿、眶周肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、盗汗。
不常见:瘀斑、多汗、荨麻疹、指甲断裂、光过敏反应、紫癜。
骨骼肌、结缔组织和骨异常:
很常见:肌痉挛、疼痛性肌痉挛(33%)、骨骼肌肉痛包括关节肿胀(25%)。
不常见:坐骨神经痛。
肾和泌尿系统异常:
不常见:肾衰、肌酐升高。
生殖系和乳房异常:
不常见:男性乳房女性化、乳房肿大、阴囊水肿。
实验室检查异常:
所有研究均报告有血细胞减少,尤其是中性粒细胞和血小板减少,以≥ (greater than or equal to) 750 mg/日的大剂量时发生率为高(I期研究),然而血细胞减少的发生率也明显取决于病期,3或4度的中性粒细胞减少(ANC<1.0×10^9/L)和血小板减少(<50×10^9/L),在急变期和加速期发生率分别为58-62%和42-58%,相比之下在慢性期分别只有33%和17%,前者为后者的2-3倍。4度中性粒细胞减少(ANC<0.5×10^9/L)和血小板减少(<10×10^9/L)发生率分别只有8%和1%。中性粒细胞和血小板减少发生的中位数持续时间分别为2-3周和3-4周,仅少数病例需为此而长期停药。
严重的转氨酶或胆红质升高少见(<3%病例,常需减量或停药(中位数持续时间约为1周),只有不到0.5%患者由此而长期停药。有1例加速期患者死于急性肝功能衰竭,但该例患者尚不能排除大剂量扑热息痛与甲磺酸伊马替尼的药物相互反应的结果。
禁忌症:对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。
注意事项:
一开始治疗就应由对慢性粒细胞白血病有治疗经验的医师进行。
大约有1-2%服用甲磺酸伊马替尼的患者发生严重水潴留(胸水、浮肿、肺水肿和腹水),因此建议定期监测体重,如用药过程中体重出乎意料地快速增加,应作详细检查,必要时采取适当支持治疗和处理措施。
水潴留可以加重或导致心衰,目前尚无严重心衰者(按纽约心脏学会分类法的III-IV级)临床应用甲磺酸伊马替尼的经验。对这些患者用本药要谨慎。
肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的量可能会增加,有肝功损害者慎用本药。
有关本药安全性和有效性的长期临床资料尚有限。
临床前研究表明,甲磺酸伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。
甲磺酸伊马替尼治疗第1个月宜每周查1次全血象,第2个月每2周查1次,以后则视需要而定(如每2-3个月查1次)。若发生严重中性粒细胞或血小板减少,应调整剂量。
开始治疗前应检查肝功能(包括转氨酶、胆红质和碱性磷酸酶),随后每月查1次或根据临床情况决定,必要时宜调整剂量。
对驾驶员和机器操纵者能力的影响 尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生的影响的信息和资料。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠:动物研究表明本药对生殖系统有毒性作用,但目前尚缺乏孕妇使用的资料,对胎儿可能的毒性目前不详。除非使用后可能的好处大于对胎儿/婴儿的危害,否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼,必须告诉其对胎儿可能的危害。生育期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应劝其同时进行有效的避孕。
哺乳:在动物实验中,甲磺酸伊马替尼及其代谢产物大量从乳汁中排出,但未进行过人体研究,用甲磺酸伊马替尼的妇女不应哺乳。
儿童用药
个别样本中,儿童血浆浓度可升高1.5- 2倍,这一数据尚不足以作为推荐儿童药物剂量的依据。
老年患者用药
已知肌酐清除率可随年龄老化而降低,而年龄对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。
药物相互作用
可改变甲磺酸伊马替尼血浆浓度的药物
CYP3A4抑制剂:健康志愿者同时服用单剂酮康唑(CYP3A4抑制剂)后,甲磺酸伊马替尼的药物暴露量大大增加(平均最高血浆浓度和曲线下面积可分别增加26%和40%,因此同时服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、红霉素和克拉仙)时必须谨慎。
CYP3A4诱导剂:在临床研究中发现,同时给予苯妥英药物后,甲磺酸伊马替尼的血浆浓度降低,疗效减低。其它诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、利福平、苯巴比妥和含有St John麦汁浸膏制剂等,可能有类似问题,但尚未进行专门研究,因此同时服用这些药物时须谨慎。
甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度 甲磺酸伊马替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物(如环孢素、哌咪清)时应谨慎。甲磺酸伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物(如苯二氮类、双氢吡啶、钙离子拮抗剂、和HMG-COA还原酶抑制剂等)的血浆浓度。
在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下,甲磺酸伊马替尼还可在体外抑制细胞色素P450异构酶CYP2D6的活性,因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时,有可能增加全身与CYP2D6底物的接触量,尽管尚未作专门研究,用药时仍应谨慎。
甲磺酸伊马替尼在体外还可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性,同时服用华法令后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时,若同时在用双香豆素,宜短期监测凝血酶原时间。
应告知病人避免使用含有扑热息痛的非处方药和处方药。
药物过量
剂量超过800 mg的经验尚少,也无剂量过量的病例报告。若发生过量,应密切观察病人,并给予适当的支持治疗。
贮藏/有效期 宜保存在30°C以下。有效期2年。
规格与价格:100mg*120s/合 25500元/合
制造商:诺华

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通用名称:尼洛替尼
英文名称:Tasigna (Nilotinib)
商品名称:达希纳

适应症:
对既往治疗(包括伊马替尼)耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)慢性期或加速期成人患者。
服药与进食:
空腹服用 (饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后用水完整吞服)。
用法用量:
本品的初始治疗应该在对CML患者有治疗经验的医师指导下进行。
对伊马替尼耐药的定义是 :伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、治疗6个月未能达到细胞遗传学缓解或治疗12个月未能达到主要细胞遗传学缓解,失去已经获得的完全血液学缓解或细胞遗传学缓解、疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。
对伊马替尼不耐受的定义是 :尽管采用了最佳支持治疗,在任何剂量和/或治疗期间,患者仍由于3或4级不良事件的持续存在而中止伊马替尼治疗 ;或者,尽管采用了最佳支持治疗,与伊马替尼治疗相关的2级不良事件仍持续时间≥1个月,或反复发生超过3次,不论是否剂量减少或中止治疗。
推荐剂量为每日2次,每次400 mg,间隔约12小时,饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。
只要患者持续受益,本品治疗应持续进行。
胶囊应用水完整吞服,不应咀嚼或吮吸,不应打开胶囊。手接触胶囊后应立即清洗。小心不要吸入胶囊中的任何粉末(比如胶囊损坏),也不要让药粉接触皮肤或粘膜。如果发生皮肤接触,用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接触了药粉,用水冲洗。如果胶囊中的药粉撒出,应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去,置于密封的容器中正确丢弃。
剂量调整 :如果心电图显示QTc>480毫秒,则应停止服用本品,及时检测血清钾和镁,如果血清钾和镁低于正常值低限,则应补液使之达到正常范围,并必须检查合并用药的情况;如果QTcF恢复到<450毫秒,并与基线值相差不超过20毫秒,则可在2周内恢复本品先前的剂量 ;如果2周后,QTcF在450-480毫秒之间,则应降低本品剂量至每日1次400 mg ;如果降低剂量至每日400 mg后,QTcF仍>480毫秒,则应停止使用本品。任何1次的剂量调整,均应在7天后复查心电图。
如果出现血液学毒性(加速期 :ANC<0.5×109 /升或血小板<10×109 /升 ;慢性期 :ANC<1.0×109 /升或血小板<50×109 /升),应暂停本品的使用,如果2周内加速期患者血象恢复至ANC>1.0×109 /升或血小板>20×109 /升以上,或者慢性期患者血象恢复至ANC>1.0×109 /升或血小板>50×109 /升,则可以重新按照初始剂量服用。如果血象仍然低,可考虑减低本品剂量,每日服用1次,每次400 mg。
如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性,应该中止服药 ;一旦毒性缓解,可以恢复每日1次,每次400 mg的剂量。如果临床上适合,可考虑将剂量重新增加至每日2次,每次400 mg。
血清脂肪酶升高 :如果出现3-4级血清脂肪酶升高,剂量应降低至每日1次,每次400 mg或中止服药。应每月监测血清脂肪酶。
胆红素和肝转氨酶升高 :如果出现3-4级胆红素升高,剂量应降低至每日1次,每次400 mg或中止服药。应每月监测胆红素和转氨酶。

特殊剂量推荐
儿童和青少年 :尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。
老年患者 :对超过65岁的患者,不需要进行特殊的剂量调整。
肾功能不全的患者 :尚无在肾功能不全的患者中进行的临床研究。
本品及其代谢产物只有少部分经肾排泄,所以预计肾功能不全的患者并不会出现总体清除率的降低。对肾功能不全的患者,不需要进行剂量调整。
肝功能不全的患者 :没有在肝功能不全的患者中对本品进行过研究。所以对转氨酶超过正常值2.5倍或胆红素升高超过正常值1.5倍的肝功能不全患者,不推荐本品治疗。
博学而后成医   厚德而后为医   谨慎而后行医〔建议咨询者看看“发咨询帖子须知”等置顶的帖子〕(我在这里可以帮助经治医生就诊疗问题做一些解释工作,但是不可能替代经治医生,没法回答详细诊疗方案)

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不良反应:
在一项开放的、多中心研究中,暴露于本品的438位患者的安全性研究结果显示,平均治疗时间为5-8个月,13%的患者因为不良反应而终止治疗。
本品的主要毒性是骨髓抑制,包括血小板减少症(27%)、中性粒细胞减少症(15%)和贫血(13%)。最常见的药物相关的非血液学不良反应是皮疹、瘙痒、恶心、头痛、疲劳、便秘和腹泻。这些不良反应多数是轻度到中度。
观察到骨痛、关节炎、肌肉痉挛和外周水肿的频率较低。
也观察到胸膜和心包积液、水潴留和心衰(各<1%)、胃肠道出血(1%)、中枢神经系统出血(<1%)和QTcF间期>500毫秒(<1%)。没有尖端扭转型室性心动过速的病例报告。
发生频率 :分为很常见(≥1/10)、常见(>1/100到<1/10)、不常见(≥1/1000到<1/100)、罕见(≥1/10000到<1/1000)和非常罕见(<1/10000以及单发病例)。
感染和传染病 不常见 :肺炎、尿路感染、胃肠炎、咽炎 ;非常罕见 :脓血症、支气管炎、单纯疱疹、念珠菌病。
血液和淋巴系统异常 很常见 :血小板减少(慢性期28%,加速期37%)、中性粒细胞减少(28%,37%)、贫血(8%,23%) ;常见 :发热性中性粒细胞减少、全血细胞减少。
内分泌异常 不常见 :甲状腺机能亢进 ;非常罕见 :甲状腺机能减退、甲状腺炎。
代谢和营养失衡 常见 :低镁血症、高钾血症、高血糖、食欲不振、体重增加 ;不常见 :低钾血症、低钠血症、低钙血症、低磷血症、脱水、食欲减低、食欲增加 ;非常罕见 :糖尿病、高钙血症、高磷血症。
精神异常 常见 :失眠 ;不常见 :抑郁、焦虑 ;非常罕见 :方向感丧失、混乱。
神经系统异常 很常见 :头痛(15%) ;常见 :头昏、感觉异常 ;不常见 :颅内出血、偏头痛、震颤、感觉减退、感觉过敏 ;非常罕见 :脑水肿、意识丧失、视觉神经炎、外周神经炎。
眼异常 常见 :眼睛出血、视觉敏锐度受损、眼窝外周水肿、结膜炎、眼刺激症状、眼干 ;非常罕见 :视神经乳头水肿、复视、视力模糊、畏光、眼睛肿胀、眼睑炎、眼痛。
耳和迷路异常 常见 :眩晕 ;非常罕见 :听觉损伤、耳痛。
心血管异常 常见 :心悸、QT间期延长 ;不常见 :心衰、心绞痛、房颤、心包积液、冠状动脉疾病、心脏扩大症、心杂音、心动过缓 ;非常罕见 :心肌梗塞、心室功能异常、心包炎、心脏扑动、期外收缩。
血管异常 常见 :高血压、潮红 ;不常见 :高血压危象、血肿 ;非常罕见 :出血性休克、低血压、静脉栓塞。
呼吸道异常 常见 :呼吸困难、运动性呼吸困难、咳嗽、发声困难 ;不常见 :肺水肿、胸膜积液、间质性肺病、胸膜疼痛、胸膜炎、鼻衄、咽喉疼痛、咽喉炎 ;非常罕见 :肺动脉高压。
消化系统异常 很常见 :恶心(19%)、便秘(11%)、腹泻(10%) ;常见 :呕吐、腹痛、腹部不适、消化不良、胃肠胀气 ;不常见 :胰腺炎、胃肠道出血、黑便、腹胀、口腔溃疡、胃食管返流、口腔炎、口干 ;非常罕见 :溃疡穿孔、腹膜后出血、呕血、胃溃疡、溃疡性食管炎、不完全肠梗阻。
肝胆系统异常 常见 :转氨酶水平升高、胆红素水平升高 ;不常见 :肝炎 ;非常罕见 :肝毒性、肝肿大、黄疸。
皮肤和皮下组织异常 很常见 :皮疹(26%)、瘙痒(22%) ;常见 :脱发、盗汗、湿疹、红斑、多汗、皮肤干燥 ;不常见 :剥脱性皮疹、瘀癍、面部水肿 ;非常罕见 :结节性红斑、皮肤溃疡、瘀点、光过敏。
肌肉骨骼系统 常见 :肌痛、关节痛、肌肉痉挛、骨痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛 ;不常见 :肌无力 ;非常罕见 :关节炎、关节肿胀。
肾和泌尿系统异常 不常见 :排尿困难、尿急、遗尿、尿频、肌酐水平升高 ;非常罕见 :肾衰、血尿、尿失禁。
生殖系统和乳腺异常 不常见 :乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障碍。
全身性异常 很常见 :疲劳(16%) ;常见 :虚弱、外周水肿、发热 ;不常见 :胸痛、面部水肿、下肢水肿、感冒样症状、寒战、不适。
检查 (3/4级实验室检查异常) 很常见 :脂肪酶升高 ;常见 :血淀粉酶升高、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、血碱性磷酸酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、肌酸磷酸激酶升高、血糖升高、体重降低、体重增加 ;不常见 :乳酸脱氢酶升高、血糖降低、血肌酐增加、血尿素增加 ;发生频率未知 :肌钙蛋白增加、血钾降低、血未结合胆红素增加。

禁忌:
对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者 ;伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。
注意事项:
骨髓抑制 :本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月,应每隔2周做一次全血细胞计数,之后可每个月检测一次,或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的,可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。
QT间期延长 :已经显示本品能延长心室复极,可通过心电图上的QT间期检测出来,呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速,可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。
本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前,应纠正低钾血症和低镁血症,并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP 3A4抑制剂。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时定期做心电图,在剂量调整之后也需要做心电图。
猝死 :在一项正在进行的临床研究中,接受本品治疗的867例患者中有5例猝死的报道(0.6%)。在扩展用药项目中观察到了相似的发生率。与尼洛替尼相关的早发猝死提示这可能与心室复极化的异常有关。
血清脂肪酶升高 :使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。
肝功能异常 :使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高,应定期进行肝功能检测。
电解质异常 :使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常,治疗过程中应定期监测电解质。
药物相互作用 :避免使用CYP 3A4强诱导剂或延长QT间期的药物。如果患者必须使用这样的药物治疗,应该考虑停止本品的服用 ;如果不能停止本品的治疗,并需要同时服用上述药物时,应密切监测QT间期。见[药物相互作用]。
食物的作用 :进食会使本品的生物利用度增加。本品不应与食物一起服用。服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食。应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP 3A4作用的食物。
肝损害 :在肝损害的患者中尚未进行过对本品的研究。临床研究已经排除了ALT和/或AST>2.5(或> 5,如果与疾病相关的话)倍正常值上限和/或总胆红素>1.5倍正常值上限的患者。本品主要经肝代谢,因此,肝损害患者的本品暴露量可能增加,推荐在肝损害的患者中谨慎使用,并且应该密切监测这些患者的QT间期延长。
乳糖 :本品含有乳糖,所以对于有遗传性半乳糖不耐受问题、严重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者,不推荐使用本品。
实验室检查 :在最初的2个月,应每隔2周做一次全血细胞计数,之后可每个月检测一次。应定期检查生化。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图,在剂量调整之后也应该做心电图。对接受本品的患者,应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。
对驾驶能力和操作机器能力的影响 :尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐,在本品治疗期间是有可能出现的,所以驾驶或操作机器时应该谨慎。

FDA妊娠药物分级:
调查或市场经验等研究显示,该药品有危害人类胎儿的明确证据;但在某些情况(如孕妇存在严重的、危及生命的疾病,没有更安全的药物可供使用,或药物虽安全但使用无效),孕妇用药的获益大于危害。
孕妇及哺乳期妇女用药:
妊娠 :在妊娠妇女中,没有使用本品的数据。动物研究没有证据显示致畸性,但是在引起母体毒性的剂量下,也观察到胚胎毒性和胎儿毒性。在妊娠期间,不应该服用本品,如果有必要在妊娠期间使用,必须告知患者对胎儿的潜在毒性。在服用本品期间,男性患者和有妊娠可能的女性患者必须采用有效的避孕措施。
哺乳 :尚不清楚本品是否通过人乳汁排泄。动物研究显示,本品会进入乳汁中。服用本品的妇女不应该哺乳。
儿童用药:
尚无在儿童或青少年中进行的临床研究,所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。
老年用药:
对超过65岁的患者,不需要进行特殊的剂量调整。
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药物相互作用:
可能增加本品血清浓度的药物 :本品是经肝脏中的CYP 3A4代谢的,所以也是多重药物外排泵P-糖蛋白(Pgp)的底物。在健康受试者中,当与CYP 3A4强抑制剂酮康唑合用时,本品的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它CYP 3A4强抑制剂(如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其它蛋白酶抑制剂)同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP 3A4抑制作用的替代的合并用药。
可能减少本品血清浓度的药物 :同时服用CYP 3A4诱导剂(如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘)可能减少本品的暴露。在需要使用CYP 3A4诱导剂的患者中,应该考虑替代的具有较小酶诱导作用的药物。
可能被本品改变血清浓度的药物 :在体外,本品是CYP 3A4、 CYP 2C8 、CYP 2C9 和CYP 2D6的竞争性抑制剂。在健康受试者中,服用单剂本品和咪达唑仑,咪达唑仑的暴露增加了30%。当同时服用本品和这些酶的治疗指数窄的底物时,应该谨慎。在进行香豆素(CYP 2C9 和CYP 3A4的底物)治疗的患者中,应该增加对INR的监测。
抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物 :本品应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者,包括服用抗心律失常药物,如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔,或服用其它可能导致QT间期延长的药物,如氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮(见【注意事项】)。
药物过量:
尚无药物过量的病例报告。当过量发生时,应密切观察患者并给予适当的支持治疗。
毒理研究:
临床前资料 :尼洛替尼对中枢神经系统或呼吸功能没有影响。体外心脏安全性研究显示出QT间期延长的临床前信号。在使用39周本品的狗和猴中,在心电图监测的过程中,以及在对狗的一项特殊的自动测量记录的研究中,没有观察到任何影响。
对狗的4周的和对猕猴的9个月的重复剂量毒性研究显示:尼洛替尼毒性的主要靶器官是肝脏。造成的改变包括谷丙转氨酶和碱性磷酸酶升高以及组织病理学发现(主要窦状小管细胞或星形细胞增生/肥大、胆管增生和门静脉周围纤维化)。通常这种临床化学的改变在4周的恢复期后是完全可逆的 ;组织学改变只是部分可逆的。在能够观察到肝脏作用的最低的剂量的暴露,比人体在800 mg/日的暴露要低。在大鼠和小鼠中,治疗至26周时,仅观察到微小的肝脏改变。在大鼠、狗和猴中,观察到的主要有可逆性的胆固醇水平升高。
在细菌体外系统以及在哺乳类动物的体外和体内系统的遗传毒性研究中,不管是否经过代谢活化,没有任何证据显示本品有诱导突变的可能。尚未进行致癌性研究。
尼洛替尼无致畸性,但是在导致母体毒性的剂量水平上,会引起胚胎毒性和胎儿毒性。生殖研究显示,在生育研究(包括使用本品治疗的男性和女性)和胚胎毒性研究(仅包括使用本品治疗的女性)中,观察到着床后流产增加。在胚胎毒性研究中,在大鼠,发生了胚胎致死作用和影响胎儿事件(主要是体重减少、内脏和骨骼变异),在兔子中,发生了增加胎儿重吸收和骨骼变异。在雌性动物中,对本品的未观察到不良事件暴露水平通常略低于或等于人用剂量800 mg/日。
在UV-A和UV-B的范围内,尼洛替尼对光有吸收,并分布到皮肤上,在体外研究中显示出光毒性,然而,在体内,未观察到这种作用。所以,尼洛替尼导致光过敏的风险被认为是很低的。
博学而后成医   厚德而后为医   谨慎而后行医〔建议咨询者看看“发咨询帖子须知”等置顶的帖子〕(我在这里可以帮助经治医生就诊疗问题做一些解释工作,但是不可能替代经治医生,没法回答详细诊疗方案)

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药理作用:
作用机制/药效学特性 :在CML的鼠科动物模型中, 尼洛替尼选择性地与Bcr-Abl激酶的ATP结合位点高度结合,在细胞系中和原发的Ph+ CML白血病细胞中,抑制细胞增殖并延长生存期。本品能有效对抗伊马替尼耐药突变形式的Bcr-Abl。在治疗剂量,本品也能抑制PDGFR和c-Kit激酶。
【临床试验】 用于全球注册的一项开放的、无对照的II期关键性研究(A2101) :这项研究是在132名处于慢性期的患者(CML-CP ;n=91为伊马替尼耐药的,n=41为伊马替尼不耐受且没有达到主要细胞遗传学缓解[MCyR])以及64名处于加速期的Ph+ CML患者(CML-AP ;n=52为伊马替尼耐药的,n=12为伊马替尼不耐受且没有达到主要细胞遗传学缓解[MCyR])中进行的。患者接受每日2次每次400 mg尼洛替尼治疗,平均治疗时间分别为6个月和5个月。允许将剂量增加至每次600 mg,每日2次。
对伊马替尼耐药的定义是 :伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、6个月未能达到细胞遗传学缓解或12个月未能达到主要细胞遗传学缓解,失去获得的完全血液学缓解或细胞遗传学缓解,疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。
伊马替尼不耐受且没有达到主要细胞遗传学缓解[McyR]包括因为毒性反应停止使用伊马替尼的、而且在进入研究时没有达到[McyR]的患者。
先前使用伊马替尼最高剂量的中位数,慢性期患者是600 mg/日,加速期患者是800 mg/日。76%的患者先前使用伊马替尼的最高剂量超过600 mg/日,43%的患者接受伊马替尼的剂量超过800 mg/日。
CML-CP :主要终点是McyR(包括完全或部分细胞遗传学缓解)。完全血液学缓解(CHR)为次要终点。中期分析结果显示,在ITT分析中,McyR率为41.7%。在基线即达到CHR的患者中(n=46),McyR率为54.3%。
2年随访结果 :在A2101的扩展研究中,按照方案继续入组慢性髓性白血病慢性期患者,截至2007年12月对321位慢性髓性白血病-慢性期患者(71%为伊马替尼耐药的;29%为伊马替尼不耐受的)进行了评估。72%的患者在参与研究前曾服用的伊马替尼剂量超过600 mg/日。既往伊马替尼治疗的持续时间中位数为33个月(范围0.3-95个月)。因不良事件降低剂量(25%)和停药(15%)在尼洛替尼治疗中不常见,剂量强度中位数(788 mg/日 ;范围151-1112 mg/日)与计划的剂量极为接近。暴露持续时间中位数为465天(15.5个月)。在所有伊马替尼耐药和不耐受的患者中,58%达到了主要细胞遗传学缓解(达到主要细胞遗传学缓解时间的中位数为1个月),在基线完全血液学缓解的患者中,72%取得主要细胞遗传学缓解。伊马替尼耐药和伊马替尼不耐受患者的主要细胞遗传学缓解率分别为63%和56%。总体上,42%的患者取得完全细胞遗传学缓解(伊马替尼不耐受和伊马替尼耐药患者分别为50%和39%)。84%的患者保持主要细胞遗传学缓解长达18个月,估计12个月和18个月的总生存率(OS)分别为95%和91%。2007年12月,近一半的患者(47%)仍在服用尼洛替尼。尼洛替尼的安全性在延长的随访期间没有发生显著改变。最常见报告的3/4级生化实验室异常为脂肪酶升高(16%)、低磷酸盐血症(15%)、高血糖(12%)和总胆红素升高(7%)。总体上,实验室生化异常为一过性的,无临床症状。少见3/4级非血液学不良事件,仅有2%的患者发生皮疹、头痛和腹泻。在尼洛替尼治疗期间未发现胸腔和心包积液。最常见的3/4级血液学实验室异常包括中性粒细胞减少(30%)、血小板减少(28%)和贫血(10%)。总体上, QTcF相对基线的改变超过60毫秒不常见,只有8位患者发生(2.5%), QTcF延长>500 毫秒只有3位患者发生。简单的暂停用药可处理大多数不良事件。
CML-AP :主要终点是总体确认的血液学缓解(HR),定义为达到完全血液学缓解、无白血病证据或逆转到慢性期。中期分析结果,HR率为43.8%。McyR率为31.3%。
2年随访结果 :在A2101扩展研究中,按照方案继续入组慢性髓性白血病-加速期患者,截至2007年12月对138位至少服用过1次尼洛替尼的慢性髓性白血病-加速期患者(80%为伊马替尼耐药的 ;20%为伊马替尼不耐受的)进行了评估。年龄中位数为57岁(范围22-82岁) ;既往伊马替尼治疗的持续时间中位数为28个月。79%的患者既往服用的伊马替尼剂量600 mg/日;总体上,45%的患者服用伊马替尼剂量800 mg/日。尼洛替尼治疗的剂量强度中位数与计划的剂量775 mg/日极为接近,暴露持续时间中位数为253天(8.4个月)。在有效性分析包括的234位至少随访6个月的患者中,56%被证实为血液学缓解,30%取得完全血液学缓解。首次达到血液学缓解的中位时间为1个月。78%取得血液学缓解的患者在1年时仍保持缓解。分别有32%和19%的患者取得主要细胞遗传学缓解和完全细胞遗传学缓解(CCyR)。细胞遗传学缓解也持久,69%的患者在18个月时仍保持主要细胞遗传学缓解。在处于疾病晚期的患者人群中,疾病进展的时间中位数为16个月。疾病进展的定义如下 :研究者评估为进展、发展为慢性髓性白血病-加速期或急变期、失去完全血液学缓解、失去主要细胞遗传学缓解。估计的1年总生存率为82%。尼洛替尼的安全性在延长的随访期间没有发生显著的改变。最常见的3/4级实验室异常包括血小板减少(40%)、中性粒细胞减少(40%)和贫血(25%)、脂肪酶升高(17%)和低磷酸盐血症(12%)。3/4级非血液学不良事件罕见,包括皮疹、恶心、疲劳和腹泻。简单的中断用药可处理大多数不良事件。
尼洛替尼对基线bcr-abl突变患者的有效性 :对II期研究中,基线为BCR-ABL突变的伊马替尼耐药的慢性髓性白血病慢性期患者中进行了尼洛替尼有效性的亚组分析。在321位慢性髓性白血病慢性期患者中,281(88%)位有基线突变数据,114/281 (41%)在尼洛替尼治疗前检测到BCR-ABL突变。伊马替尼耐药患者(n=192)和伊马替尼不耐受患者(n=89)的基线突变频率分别为55%和10%。23%的伊马替尼耐药患者有在体外对尼洛替尼敏感的突变(IC50≤150 nM)。14%的伊马替尼耐药患者有在体外对尼洛替尼不敏感的3个突变(IC50>150 nM ;Y253H、E255K/V和F359C/V),另有15%共含有16个对尼洛替尼敏感性不明确的突变。无基线突变的伊马替尼耐药患者在接受治疗12个月后,60%的患者取得了主要细胞遗传学缓解(MCyR),40%的患者取得完全细胞遗传学缓解(CCyR),28%的患者取得主要分子学缓解(MMR)。在检测到突变的患者中,51%取得主要细胞遗传学缓解,32%取得完全细胞遗传学缓解、20%取得主要分子学缓解。具有对尼洛替尼敏感的突变(主要细胞遗传学缓解59%;完全细胞遗传学缓解41%)或对尼洛替尼敏感性不明确突变的(主要细胞遗传学缓解63% ;完全细胞遗传学缓解50%)患者的细胞遗传学缓解率与基线无突变的患者相似(主要细胞遗传学缓解60% ;完全细胞遗传学缓解40%)。具有在体外对尼洛替尼不敏感突变的患者在治疗12个月后的缓解率较低(主要细胞遗传学缓解23%)。总体上,尼洛替尼治疗使得具有或不具有BCR-ABL突变的对伊马替尼耐药的慢性髓性白血病慢性期患者取得了显著的细胞遗传学缓解。尼洛替尼也使得大多数在基线检测到BCR-ABL突变的对伊马替尼耐药的患者取得缓解。
AMN107A2109研究
全球数据 :研究A2109是一个多中心、开放的、非随机的扩展试验,旨在评估尼洛替尼在大样本伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病慢性期、加速期、急变期患者中的安全性。该研究自2006年1月13日至2007年6月30日,在全球共招募了1089位患者(慢性髓性白血病慢性期,N=838;慢性髓性白血病急性期,N=126 ;慢性髓性白血病急变期,N=125)。年龄中位数为53.0 (18.0-85.0)岁。伊马替尼耐药的患者708位(65.0%)。伊马替尼不耐受的患者为380位(34.9%)。病史中位数为25.8(0.0-156.8)。慢性髓性白血病慢性期、加速期和急变期患者的受试药物暴露中位数为分别为122、90和51天。各个慢性髓性白血病治疗组的剂量强度中位数相似,总体上为796.9 mg/日。截至2007年12月大多数上述患者仍在继续接受治疗(67.3%),32.6%患者终止治疗。在该研究中报告的不良事件与在人群中的和对此类药物预计的一致。最常见受累的系统器官类别为胃肠道、血液和淋巴系统、皮肤和皮下组织。总体上,996(92.0%)位患者出现不良事件,599 (55.3%)位患者出现3或4级不良事件。总体上,最常见的不良事件为血小板减少(26.0%)、头痛(22.3%)和皮疹(21.8%)。共有55.3%的患者出现3或4级不良事件。在≥5%的患者中发生的3或4级不良事件为血小板减少(20.4%)、中性粒细胞减少(12.6%)、贫血(7.7%)和脂肪酶升高(5.4%)。
中国数据 :A2109研究共招募了117位中国患者,包括慢性期患者82 例(70%),加速期患者14例,急变期患者21 例。患者的中位年龄为39(17-80)岁,有88位伊马替尼耐药患者(75%)。绝大多数患者(72.6%)既往接受过干扰素治疗。中位尼洛替尼治疗时间为 :慢性期患者302天(19-520), 加速期患者178天(18-534),急变期患者58 天(范围1-428) ;各期患者相应的中位平均剂量强度分别为760、798和700 mg/日。治疗中断的主要原因是治疗效果不满意(26%)和不良事件(13%)。绝大多数研究药物相关的3/4级不良事件为血液学不良事件,其中最常见的为血小板减少(32.5%)和贫血(17.9%)。非血液学不良事件绝大多数为 1/2级不良事件, 包括皮疹、头痛和乏力。研究药物相关的3/4级非血液学不良事件少见。研究中发生4例死亡,包括2例加速期患者(n = 2 ;14%)和两例急变期患者(n = 2 ;10%)。 未观察到3/4级QT间期延长的发生(QTcF>500毫秒)。3/4 级脂肪酶增高见于3例患者(2.6%),但无1例患者治疗中断。中国患者中的总体安全性与全球总体研究安全性人群相似。 主要细胞遗传学反应率(MCyR)在慢性期患者为44%,加速期患者为29%。完全血液学缓解率(CHR)在慢性期患者为 59%,加速期患者为21% 。
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药代动力学:
吸收 :绝对生物利用度未知。如果生物利用度的计算基于口服14C标记的本品后,在粪便中的检测到的放射活性的话,则结果为大约30%。达峰时间(Tmax)为3小时。与食物同服时相比空腹条件服用时,血药峰浓度(Cmax)和药-时曲线下面积(AUC)分别高出112%和82%。进餐后30分钟或2小时后服用,本品的生物利用度分别增加29%和15%。本品的吸收是可饱和的。
分布 :大约98%的本品与血浆蛋白结合(白蛋白和α1-酸糖蛋白)。本品的全血-血浆比是0.68。估计分布容积为174升。尚未对是否透过脑脊液进行研究。
代谢 :本品经肝脏代谢,主要代谢途径是通过CYP 3A4去甲基和羟基化。本品是血清中的主要循环成分(87.5%),其代谢产物对本品的药理作用无显著贡献。
消除 :在健康受试者中,服用单剂放射标记的本品后,超过90%的剂量在7天内消除,主要从粪便中。母体药物占68.5%,以代谢产物形式排泄的占21.4%。在尿中排泄的占4.5%(以葡萄糖苷酸的形式)。从多次每日剂量的药物代谢动力学研究中得出的消除半衰期约为17小时。
非线性 :本品的药物代谢动力学不是与剂量成比例的。通常在第8天达到稳态。对于本品的血清暴露,在每日1次剂量时,稳态比首剂增加约2成,在每日2次剂量时,稳态比首剂增加约3.8成。
在特殊人群中的药物代谢动力学 :尚未在肝功能不全、肾功能不全或儿童患者中开展药物代谢动力学方面的研究。
在中国人群中的药物代谢动力学 :在药物代谢动力学研究中, 21名中国患者接受尼洛替尼400 mg,每日2次。尼洛替尼在中国慢性髓性白血病患者中单剂量和多剂量药物代谢动力学特征与以前在主要包括高加索慢性髓性白血病患者的全球关键性试验中所观察到的结果相似。药物代谢动力学参数比较见下表。
性状:
本品为胶囊,内容物为白色至黄色粉末。
贮藏:
30°C以下保存
有效期:
36个月。
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