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原发性(免疫性)血小板减少症

原发性血小板减少症
关于ITP名称更改的说明:ITP原来叫特发性或原发性或免疫性血小板减少性紫癜,缩写都是ITP,由于ITP的病人不一定都有紫癜,所以这种名称不太合理,所以前几年国际上统一更名为原发性或免疫性血小板减少症,很巧,英文缩写还是ITP


血小板减少是指外周血小板汁数少于100×10^9/L而言。紫癜是指皮肤或粘模毛细血管自发或触发性血液外渗而引起的瘀点或瘀斑。一般规定,直径<3mm的皮肤或粘膜出血称瘀点,≥3mm者称瘀斑,因两种常同时存在,故统称紫癜。血小板减少的原因有:
①血小板在脾内阻留过多;
②血小板产生减少;
③血小板破坏增多;
④复合固素等;
⑤假性血小板减少。
所谓假性血小板减少,系血小板计数检验误差所致,如全自动光电扫描仪机械误差、采血标本凝血、试管不洁致血小板发生粘附和聚集、血中午伍冷凝集索或肝紊洋物质等,均可导致血小板计数减少,对假性血小板减少,需多次反复检查;特别是全自动光电扫描仪误差,血小板计数波动幅度颇大,此种"血小板减少"据观察不在少数,必须引起临床医生的注意。宜小心调校设备重测,必要时最好采用人工计数或流式细胞仪计数。

原发性血小板减少性紫癜(ITP)是由于血小板破坏过多伴有巨核细胞成熟障碍而引起的获得性出血性疾病,又称特发性血小板减少性紫癜。因85%以上病例血清或血小板表面有IgG抗体,其发病与自身免疫有关,故又称自身免疫性血小板减少性紫癜,部分可合并自身免疫性溶血性贫血,即成为伊文氏(Evans)综合征。本病的特征是血小板寿命缩短,骨髓中巨核细胞增多伴成熟障碍,脾脏无明显肿大。中医归属于血证中紫斑等范围之中。

临床分为急性和慢性两型,前者多见于儿童,男女发病率相近;后者以青年女性为多,男、女发病率为1:3~4。本病为常见出血性疾病,发病无地域差别,发病率约为1/20000,多见于儿童和青壮年,30岁以下占60%-76%,40岁以上不超过10%。

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病因
本病为后天获得性出血性疾病。病因方面的研究表明,能够导致急性ITP的病因有风疹、麻疹、水痘、流行性腮腺炎、传染性单核细胞增多症,以及活病毒注射等。近年实验已证实某些病毒,如水痘病毒可为急性ITP病因。慢性ITP病因仍未明。发病机制方面的研究渐有进展,现认为急性ITP是由病毒感染后,体内产生与病毒(抗原)有关的抗体,而与血小板膜发生交叉反应,使血小板受到非特异性损伤,并被单核巨噬细胞系统所清除;或者是抗病毒抗体与相应抗原结合形成免疫复合物,附着于血小板表面所致。慢性ITP的发病机制是主要由脾脏产生的抗血小板抗体IgG(PAIgG)先通过其Fab片段与血小板膜上的相关抗原特异性结合,暴露出Fc片段,并与巨嗜细胞的Fc受体结合,引起血小板被吞噬破坏;另外,免疫复合物(CIC)通过其IgG分子上Fc片段与血小板上Fc受体结合,并激活补体C3,使C3固定于血小板上,最终被巨噬细胞识别和吞噬。细胞免疫在本病的作用尚不清楚,已知辅助性及抑制性T细胞比例失调,TA细胞功能缺陷。血小板破坏的主要场所是脾、肝及骨髓。

临床表现 
(一)症状
1.急性型 常见于儿童,占免疫性血小板减少病例的90%。男女发病率相近。起病前l一3周84%病人有呼吸道或其他病毒感染史,因此秋冬季发病最多。起病急骤,可有发热、畏寒、皮肤粘膜紫癜。如患者头痛、呕吐,要警惕颅内出血的可能。病程多为自限性,80%以上可自行缓解,平均病程4-6周。少数可迁延半年或数年以上转为慢性。急性型占成人ITP不到10%。
2.慢性型 常见于青年女性,女性为男性的3-4倍。起病隐匿,症状较轻。出血常反复发作,每次出血持续数天到数月。出血程度与血小板计数有关,血小板>50×10^9/L,常为损伤后出血;血小板在10×10^9/L-50×10^9/L之间可有不同程度自发性出血,血小板在<10×10^9/L常有严重出血。本病自发性缓解少,病人除出血症状外全身情况良好。
(二)体征
1.急性型 可突然发生广泛而严重的皮肤粘膜紫癜,甚至大片瘀斑和血肿,皮肤瘀点多为全身性,以下肢为多,分布均匀。粘膜出血多见于鼻、齿龈,口腔内有血泡。胃肠道及泌尿道出血并不少见,颅内出血少见,但有生命危险。脾脏常不肿大。
2.慢性型 皮肤紫癜以下肢远端多见,可有鼻、牙龈及口腔粘膜出血,女性月经过多有时是唯一症状,也有颅内出血引起死亡者。少数因反复发作可引起贫血和轻度脾肿大。如有明显脾肿大,要除外继发性血小板减少的可能性。
(三)常见并发症
多发部位的出血及失血性贫血。

实验室和其他辅助检查
(一)血象 血小板计数减少,在急性型或慢性型急性发作期血小板计数常在20×10^9/L以下,在10×10^9/L以下时可有广泛或自发性出血。慢性型慢性期一般在(30-80)×10^9/L之间,在50×10^9/L以上者可无症状;血红蛋白和红细胞计数正常。
(二)出血时间可延长;凝血时间正常。
(三)血小板抗体的检测 用酶联免疫或荧光免疫法检测ITP患者血小板相关抗体PAIgG,PAIgM,PAIgA,PAC3均可增高,与血小板破坏及减少程度成正比,其中PAIgG增高者占95%,PAIgM增高者占20%左右,后者常伴有较严重出血;另外ITP患者血清中抗血小板膜糖蛋白GPⅡb、Ⅲa、Ⅰb自身抗体和抗心磷脂酶抗体ACA-IgG,ACA-IgM亦可增高,但无诊断特异性。
(四)骨髓象 巨核细胞增多或正常,以未成熟型巨核细胞增多为主,部分病例可见幼稚巨核细胞,而产板型巨核细胞较少,常低于30%,提示血小板生成障碍。急性型的巨核细胞数量增多及成熟障碍表现为巨核细胞形态异常、体积增大、胞浆少而缺乏颗粒,细胞核圆形,甚少分叶状;在胞浆中可有各种大小不等的空胞以及血小板形成不良。
(五)血小板动力学检查 可采用核素法(51Cr或111In标记血小板)或丙三醛法检测血小板生存时间,ITP患者的血小板寿命较正常人明显缩短。

常规治疗
1、急性型ITP,多发生在儿童,与病毒感染有关。故预防病毒感染是防止复发或病情恶化的关键,平素可常冲服板蓝根冲剂预防。
2、慢性型慢性期ITP患者,应注意避免过劳和外感,因为过劳和外感是加重病情转为急性期的主要因素。
3、本病发病期间应卧床休息,密切观察,避免外伤,进食易消化食物,防止致命性出血。
4、对用常规方法治疗而长期迁延不愈的患者处理:可采用下述方法:
①脾放射治疗:可使20%用激素治疗1个月无效患者的血小板增加至100×10^9/L以上并长期稳定;
②部分脾栓塞:可使约30%用激素治疗无效患者的血小板数增加至100×10^9/L,维持9-67个月;
③切除附脾:约15%的患者有附脾,切除后一半患者的血小板计数上升,10%一30%的病人能稳定在正常水平;
④免疫抑制剂:可使约一半患者的血小板上升,但停药后易复发,且有导致骨髓抑制和诱发肿瘤的危险。联合化疗虽有半数患者的血小板稳定上升,但造成死亡的可能性似也增加。
5、本病出现致命性出血患者的紧急治疗:对有严重粘膜出血、内脏大出血以及怀疑中枢神经系统出血者,应采用静脉注射丙种球蛋白治疗,能使多数患者的血小板在短期内升到理想水平,并可同时输注血小板,以每4-6小时输6-8单位的速度为宜。尽管输入的血小板可能被立即破坏,但它能保护患者免遭灾难性出血,直到特异性治疗生效。有人观察到在很多免疫性血小板减少的患者经输注血小板后血小板计数明显增高。偶有间断输血小板无效者,改用连续输入(1-2单位/小时)可控制严重出血。血浆置换也可用于严重出血患者,但费用昂贵。急症脾切除主要适用于经用上述方法治疗失败者,但术前应输注血小板使之达到理想水平。

治疗新法
原发性血小板减少性紫癜,50年代叫自发性血小板减少症,亦叫免疫性血小板减少症。临床以紫斑,鼻衄、四肢乏困,汗多、皮肤小红斑为主诉。发病儿童多于成人,女性多于男性,发病急,变化快,反复大,病期长,血小板指数低下或极度低下,便干而色黑或带血,骨髓中巨核细胞正常或增多,凝血时间大致正常,部分患者伴发寄生虫病,该病免疫功能差。常伴有上呼吸道感染,特别容易感冒。袓国医学认为:由于卫气失固、痰湿困脾、脾功能紊乱,脾脏内淋巴细胞受到抗原刺激,破坏大量血小板。由于上呼吸道易感染,毒邪热窜入肺脏肺受邪 失宣,功能下降,以致血溢于外。因肺主气开窍于鼻故见皮肤出血点、紫斑、鼻衄,肺又与大肠相表里,故便干或便血,而肺又主气化,故该病患者尿黄或尿赤。该病有急慢之分:急性发病突然,多发于1-6岁儿童,血小板极度低下,出血量大,紫斑严重,伴有尿血,阴道出血,口腔粘膜出现血泡,偶见脑颅出血以致死亡。临床有50%的病例在数日或数月后可自发缓解,但是却有反复。慢性者发病缓慢,病程长,最短6个月-1年,最长30年,一般出血量少,长期出血,血小板上升慢,有的伴有贫血、脾大,甚者可致脾亢、再障等病。
  
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难点与对策

ITP的诊断并不困难,但因ITP临床上的各类型临床表现不同,治疗的侧重不同,在其治疗上要达到满意的疗效尚有很多困难。对急性重症患者的有效抢救、慢性顽固性ITP的治疗、长期慢性出血者的治疗等方面都成为治疗的难点。
  难点之一:重症ITP的抢救
ITP重症型(三个以上出血部位,血小板计数10×10^9/L以下)的患者,有随时发生致命性出血的可能,如颅内出血。该型的治疗目的在于运用紧急治疗措施,力争迅速控制出血,减少血小板破坏,提高血小板数,降低病死率。为下一步巩固治疗赢得时间,在紧急治疗中已及时输人血小板及大剂量丙种球蛋白,但血小板计数时,其数量仍不提高,根据此时血小板计数,尚难判断是否已改善毛细血管脆性及减轻出血时,也考虑到输入的血小板很快被循环血中的血小板抗体破坏,应连续输注血小板,量至少在8单位以上,连续3-5天,丙种球蛋白的输注应连续3-5天,至到血小板数量达到20×10^9/L以上,临床观察无活动出血。中医药治疗在辨证论治基础上掌握好急则治其标的原则。对有剧烈头痛、呕吐、口腔大血泡,往往是脑出血先兆,在上述西医抢救治疗的基础上,可酌情加服安宫牛黄九或至宝丹或三七粉,云南白药吞服。大失血出现休克者,除西医常规抗休克治疗外,急用参附汤回阳固脱。崩漏不止可加乌贼骨,艾叶炭收敛止血。齿龈出血不止可用五倍子10-20g,白茅根10-20g,浓煎漱口。总之,在出血不止的情况下,除积极西医治疗外,可灵活运用上述止血方法,可获得较好疗效。
  难点之二:顽固性慢性ITP的治疗
经常规方法治疗无效的顽固性慢性ITP患者,如经脾切除,脾区照射,部分脾栓塞及免疫抑制剂等治疗效果不理想者,其继续治疗希望提高血小板是相当困难的,短期内达不到理想效果者,也考虑到对激素治疗有依赖者,中医辨证论治可望在皮质激素及免疫抑制剂的减量或停药中避免反跳及戒断反应,可予以滋补肝肾之知柏地黄丸等治疗与温补脾肾的附子、桂附八味丸治疗。尽量争取维持血小板在安全范围(20×10^9/L-30×10^9/L)。
  难点之三:女性慢性ITP的治疗慢性女性ITP患者,由于血小板长期处于较低水平,经血反复过多.淋漓不断,且易伴发慢性失血性贫血。如经反复长期的药物治疗仍不能提升血小板计数者,此时的重点不应放在继续提升血小板数量上,在除外生育问题后,可给予较长时期的停经治疗,以缓解月经过多及造成的贫血等其他损害,使患者在保持良好体质的情况下继续接受ITP的治疗。

预后与转归
急性原发性血小板减少性紫癜多有自限性,预后良好。临床统计约有80%的病例没有经过治疗,在半年内可自愈,一般病程为4-6周。患者痊愈后很少复发。本病的病死率为1%,多是因颅内出血而亡。但慢性血小板减少性紫癜未见有自然缓解者。

生活提示
1、 发病较急,出血严重者需绝对卧床。缓解期应注意休息,避免过劳,避免外伤。
2、 慢性紫癜者,则可根据体力情况,适当进行锻炼。
3、 饮食宜软而细。如有消化道出血,应给予半流质或流质饮食,宜凉不宜热,忌用刺激性或容易生热上火的食品和调味品,对热象明显者,食后可能助火上炎,使病情加重,血虚阴虚者则使阴血更伤。
4、 脾虚可稍多进肉、蛋、禽等滋补品,但亦要注意不要过于温补。
5、 有热可给蔬菜水果、绿豆汤、莲子粥,忌用发物如鱼、虾、蟹、腥味之食物。
6、 若本病为药物过敏或有过敏史者,应在用药时注意避免使用致敏药物。紫斑若有皮肤人瘙痒者,可用炉甘石洗剂或九华粉洗剂涂擦。注意皮肤清洁,避免过度抓挠,以防抓破感染。平素可常服药膳。
7、 调节情绪,避免情绪波动或精神刺激。
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下面分段转载一关于ITP治疗的综述,其中有些方面可能在不同的医生还会有不同的观点,另外,另有一些治疗新进展没有提到,原因是这篇文章不是近年写的,我会在后面适当补充说明。
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特发性血小板减少性紫癜的治疗
季林祥

特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一种自身免疫性疾病,其特征为单核-巨噬系统破坏自身抗体覆盖的血小板导致血小板计数的降低。此病比较常见,发病率12/10万人群·年。根据发病年龄可分为成人ITP和儿童ITP;而根据病程又分为慢性ITP和急性ITP。成人大多为慢性ITP,少数为急性ITP。儿童大多为急性ITP,少数为慢性ITP。从治疗角度分析有初治、复发、严重型(急诊型)、难治性ITP等类型,其治疗目标和治疗方法、疗效有所差别。

近10多年来,ITP的治疗取得了一定的进展,除一些新的药物和方法的使用外,在 ITP治疗的认识上有了新的进展。1996年美国血液学会制定了一个详尽的ITP治疗指南,对不同类型病人的治疗方案和药物的选择方面更为规范。
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一、成人ITP的治疗
成人ITP主要为慢性ITP。慢性ITP的病人常不能确定起病时间,治疗应根据血小板计数和出血情况而定。
(一)初始特异性治疗  
目标追求完全反应,使血小板计数正常。若不能,则达到安全血小板计数(>30000/uL)。
1.观察:许多慢性ITP病人仅有小片状淤斑或挫伤、搔抓性出血,血小板轻度或中度降低。血小板计数高于4-5万/uL。对此类病人可不给特异治疗。国外有人认为稳定高于3万/uL仍可观察,不给以治疗。但这类病人中有些存在其他疾病如遗传性血小板减少症、脾亢、SLE等。

2. 糖皮质激素 血小板计数低于4万/uL的非急诊型病例首选糖皮质激素。4周内约60%以上的病例可达到完全反应,6周可达到90%;也有报道4周内全部达到5万uL以上。但复发率高,复发可发生在用药期、减量和停药后。在国外1420例随诊6月~5年的统计中29。5%持续完全反应,15%持续部分反应(>5万/uL)。有人认为实际完全缓解率在5-10%之间。
标准用量:强的松1mg/kg·d,若4~6周内血小板计数仍低于5万/uL,可采用其他方法。有报道用下述方法:甲基强的松龙40mg/日,每4周用4天,共6个疗程,4例病人完全缓解。但此方案仍需进一步观察。也有报道用小剂量糖皮质激素,强的松0.25mg/kg·d 或0.5mg/kg·d,可达到同样效果。糖皮质激素的副作用柯兴氏面容、水钠储留、高血压、糖尿病、骨质疏松症、感染,罕见的有股骨头坏死、肾上腺皮质功能减退症等。
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3. 脾切除  公认脾切除是慢性ITP治疗最有效的方法。在669例报道中,持续完全反应达66·7% ,稳定的部分反应率14·3%,随诊时间6-20年。脾切除有效病例血小板上升迅速,经数天、10天后血小板才上升者不常见。复发可发生在术后数月内,也有术后2~3后复发的病例;脾小的病例,复发可能性极高。年轻、病程短、术前血小板>4万/uL者预期疗效好,尚无其他指标术前预测脾切除疗效。对血小板很低的病人,术前可给以糖皮质激素或静脉丙球,但不主张输血小板预防出血。手术死亡率在熟练的外科医生接近零。成人中术后感染罕见。术后使用糖皮质激素与疗效无关系。有些病例脾切除后血小板可上升到100万/uL以上,但血栓形成不多见,这些病例可使用抗血小板药物等。
脾切除术适应症:慢性ITP糖皮质激素治疗无效或频繁反复发作或糖皮质激素依赖的无手术禁忌症的病人。

4.副脾切除 由于在脾切除后复发的病人中10%由副脾引起,故主张在脾切除时应尽可能发现副脾并切除。在脾切除时约15%~20%的病人可能发现副脾,有些病人有多个小的副脾。在血涂片中发现豪-周小体不能排除副脾存在。

5.  脾放射治疗 不能耐受脾切除治疗的病人可试用脾放射治疗,疗程1~6周,总剂量75~1370cGy。有一个报道11例中8例血小板上升3例高于6万/uL。
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(二)严重型(急诊型)ITP治疗
血小板计数1万/uL以下(也有主张1.5万/uL以下)并有严重粘膜出血、存在中枢神经系统出血危险的病例。多为慢性ITP突然加重,也有一些为急性ITP。此类病例治疗标准首先应尽快使血小板上升到安全水平,然后考虑完全缓解或持续部分缓解。

1.输注血小板  虽然输入的血小板被快速破坏,但有些病人的血小板数可上升数小时,因而仍是治疗的指征。一般输注6~8单位。若与静脉丙球合用可能效果更好。应注意血液传播病毒的传染。

2.静脉丙球(IVIg)  用法0.4g/kg·d,共5天;或1g/kg·d,2天。1~2天后血小板可上升。若与输注血小板联合使用,效果更好。IVIg完全反应率可达86%是目前疗效较好的药物。其副作用很少,极少数病人可有发热反应、皮疹。

3.甲基强的松龙  是一种起效快免疫抑制作用强的糖皮质激素。由于大剂量的疗效和普通剂量糖皮质激素相同,因而大剂量冲击疗法仅适用于急诊型病例。剂量可达1g/d,可连用3天。其他快速作用糖皮质激素如氟美松等也可使用。3天后应改用常规剂量。大剂量糖皮质激素副作用大,不宜长时间使用。一般与IVIg联合使用疗效更好。

4.血浆置换  有时有效,但使用很少。3000mL/d,共3~5天。

5. 6-氨基乙酸  可减少ITP病人急性严重出血的出血量(尿路出血禁用)。剂量:5g/次,3~4次/日。
严重子宫出血病人可用安宫黄体酮、已烯雌酚、丙睾等治疗。

6.脾切除术  少数病人经上述治疗无效可采用脾切除术。
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(三)中枢神经系统出血ITP的治疗
中枢神经系统出血是ITP病人死亡的主要原因。应连续使用IVIg和血小板输注以及大剂量糖皮质激素治疗。脾切除术是重要的治疗手段。若出血部位有颅手术适应症则可进行神经外科治疗。

(四)妊娠期和分娩后ITP的治疗
首先确定导致血小板减少的原因是否为ITP。妊娠期5%~8%的妇女可发生妊娠血小板减少症,远高于ITP。先兆子癫引起的血小板减少也高于ITP。在分娩期血小板减少的妇女中约2%为ITP。一般认为以前诊断为ITP或血小板计数低于7.5万/uL的妊娠妇女可诊为ITP。妊娠期间可使ITP加重血小板进一步降低,而分娩后ITP可改善。

妊娠ITP治疗原则同非妊娠妇女。根据出血情况,血小板低于3~5万/uL病人初始治疗可选用强的松。如果可能的话,脾切除治疗应推迟,因为分娩后血小板减少会自发改善。另外,外科手术也增加早产和死胎危险性。IVIg使用可帮助推迟脾切除。

妊娠ITP关注焦点是新生儿发生血小板减少的危险性,一般认为具有临床意义血小板减少的发生率约高达15%,虽然有报道血小板计数低于2万/uL的仅占4%。母亲血小板计数与新生儿并不相干,严重降低的血小板减少新生儿的母亲可能有ITP病史但血小板减少正常。然而母亲严重ITP总让人预测新生儿有血小板减少的危险。分娩前用糖皮质激素或IVIg曾推荐过,但对胎儿血小板减少并无作用。曾有人建议取胎儿血做血小板计数,若低于5万/uL则做剖腹产,但取胎儿血本身就有危险性。另外剖腹产新生儿中仍有脑出血发生。应对妊娠妇女的新生儿做血小板计数,发现血小板减少严重者可用糖皮质激素和IVIg治疗。因分娩而发生脑出血的新生儿应积极治疗。新生儿血小板减少在分娩后1~2天进一步降低,7天后稳定或开始回升。
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二、儿童ITP的治疗
儿童ITP大多为急性,故为慢性ITP者占10~15%。急性ITP是一种暂时的,多数为感染后发生的以血小板破坏增加为特征的疾病。大多数病人在感染后1~3周内发病。大多为非特异性病毒或细菌感染。发病率约4/10万,高峰年龄2~5岁。不管治疗与否,儿童急性ITP半年后的完全缓解率为80~90%。一般在2~8周内血小板计数恢复正常,约半数病人4周内自发恢复。

(一) 儿童急性ITP的治疗
1.观察  没有出血症状,血小板计数2万/uL以上和出血时间正常的病例可以在严密观察下不给以特异性治疗。但在下述情况下必需治疗:(1)血小板计数低于2万/uL ,或有粘膜出血或其他严重出血;(2)预防注射后、运动等特殊情况下血小板计数较高也需要治疗。

2.糖皮质激素  强的松1~2mg/kg·d,完全反应可达90%;小剂量0.25mg/kg·d疗效相同。甲基强的松龙10~20mg/kg·d,3天。

3.IVIg在需要血小板迅速提高的情况下使用IVIg。典型病例2天后血小板计数可达5万/uL以上,3天后达到正常。研究表明IVIg治疗血小板计数上升到5万/uL以上比用糖皮质激素治疗更快。但现在仍不清楚IVIg能否降低病死率。IVIg治疗的有效性已充分肯定。标准剂量0.4g/kg·d,5天;也可1 g/kg·d ,2天。但也有报道半量也可达到同等疗效。

4.抗Rh(D)球蛋白  几乎所有儿童急性ITP使用,抗Rh(D)抗血清可使血小板计数5万/uL以上达到数周。剂量25~75ug/kg·d ,5天。慢性ITP患者每5周1次做维持治疗,使血小板不发生严重降低。此药对没有脾切除患者更有效

5.脾切除  由于大多数儿童急性能完全恢复,4岁以下儿童脾切除后增加了严重感染的危险,脾切除治疗应在诊断后6月~1年以后。尽管如此,脾切除治疗仅用于严重血小板减少并有严重出血的病例。脾切除疗效好,1693例报道中178例采用脾切除治疗,长期随访完全缓解率72%。特别注意4岁以下儿童尽量推迟脾切除治疗。有人报道4岁以下儿童脾切除后严重感染死亡率不低于ITP出血的死亡率。

(二)儿童慢性ITP的治疗
儿童慢性ITP约占10~15%。其治疗可根据血小板计数和出血症状选用糖皮质激素、IVIg、抗Rh(D)球蛋白。由于4岁以下儿童脾切除后感染并发症发生率极高,因此与成人慢性ITP不同,脾切除治疗应慎重,尽可能选用保守疗法以推迟脾切除的年龄。一般6~8岁以上儿童脾切除后感染发病率比4岁以下儿童明显减少。
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三、难治性ITP的治疗
难治性ITP诊断标准:
(1)以前曾经糖皮质激素和脾切除术的治疗,
(2)年龄10岁以上,
(3)没有可能导致血小板降低的疾病,
(4)血小板计数小于50x10^9/L,
(5)ITP病程3个月以上。难治性ITP发病率估计约1/10万人群·年。

难治性ITP的治疗目前仍是难题。虽然可供选择的药物或治疗方法不少,但治疗反应好且疗效持久并疗效高的方法几乎没有。由于报道难治性ITP的文献中一般均无对照,病例中常有因不宜脾切除或糖皮质激素治疗的“难治性”病例,以及对治疗反应的判断标准不同均对疗效判断增加了困难。本文标准为:(1)完全反应,血小板计数正常2月以上,(2)部分反应,血小板计数大于50x10^9/L,(3)无反应,血小板计数小于50x10^9/L。

1.硫唑嘌呤  硫唑嘌呤是一种免疫抑制药,是最早报道治疗难治性ITP有效的药物,完全反应率可达20%,部分反应率45%。常用剂量150mg/日,或1-2mg/kg·日。疗效反应出现在用药3个月后,平均需4个月。大多数病人需要持续治疗,一般用药时间需9-12个月。与环磷酰胺比较,硫唑嘌呤是一种副作用相对甚少的药物,主要副作用为骨髓毒性。另外,年轻病人长期使用有发生恶性肿瘤的危险,曾有1个前瞻性研究指出免疫抑制药治疗自身免疫性疾病恶性淋巴瘤的发病率比正常对照组增加10倍,比没有用免疫抑制药的自身免疫性疾病组增加5倍。ITP病例用硫唑嘌呤后发生淋巴瘤、白血病和骨髓增生异常综合症的病例也有报道。妊娠早期用硫唑嘌呤有发生胎儿畸形的危险。由于此药疗效出现缓慢且需持续用药,故常在其他治疗无效时才使用。

2.环磷酰胺  环磷酰胺也是一种免疫抑制药物。其疗效与硫唑嘌呤相似,完全反应率28%,部分反应率29%。常用剂量1-2mg/kg·日,应根据白细胞计数减少调整剂量。达到完全反应的病例疗程在1-10个月以上,常在用药后2月出现疗效。脾切除术后的病例和病程较短的病例疗效较好。达到完全反应后应继续用药2~3月后停药。环磷酰胺副作用比硫唑嘌呤大,骨髓抑制、胎儿畸形、生育障碍均可能发生。脱发常见。出血性膀胱炎发生率可达10%,应鼓励多饮水。作为典型烷化剂环磷酰胺引起继发性恶性疾病的危险性比抗代谢类药物硫唑嘌呤大得多,淋巴瘤、白血病、骨髓增生异常综合症(MDS)、膀胱肿瘤等均有报道。发生急性白血病的危险多见于总量超过20g或150mg/日4个月以上的病例。已有4例慢性ITP使用环磷酰胺23~44个月后发生急性粒细胞白血病的报道。尽管罕见,在决定使用此药时必需考虑引起继发恶性疾病的危险性。尤其对复发病例再次使用该药时更应权衡其危险性。

3.长春新硷  长春新硷或长春花硷治疗ITP的根据在于治疗淋巴增殖性疾病的有效性和在人和实验动物中导致的血小板增多。给药方式有静脉一次注射、数十小时以上时间的缓慢滴注、与同种血小板温育后输注包被血小板使细胞毒性药物输送到单核-巨噬系统等方法。但最常用的给药方法为长春新硷2mg/周,1次静脉给药,疗程3~6周。文献中疗效差异很大,有报道41例中34例达到完全反应,也有报道仅3%的完全反应率。但一般认为,难治性ITP其完全反应率约为16%,部分反应率33%,无反应占51%。其典型的血小板计数反应为用药后数天血小板上升,在数天或数周后下降到治疗前水平。不同的给药方法以及长春新硷和长春花硷的疗效相似。长春新硷主要副作用为末梢神经炎,麻痹性肠绞痛也可能发生,20%病人可出现脱发。长春花硷主要副作用为剂量相关性骨髓抑制。长春花硷类药物导致继发性恶性疾病的增加至今尚无报道。
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4.秋水酰碱  因具有长春花碱类相似的作用而无严重副作用而试用于ITP的治疗。Melo报道14例难治性ITP中3例达到完全反应,疗程长达14~18个月,1例部分反应。另1个报道12例病例中仅有3例取得了部分反应疗效。用药方法,开始剂量0.6mg口服,每日3次或4次,以后根据胃肠道反应降低剂量至每日0.6~1.2mg,使血小板计数维持在安全水平。主要副作用有腹泻,许多病人因腹泻而不能接受大剂量治疗。恶心呕吐也有发生。粒细胞减少和神经炎很少发生。秋水酰碱治疗ITP的病例仍然很少,其疗效有待进一步证实。但由于其毒副作用少而值得在使用硫唑嘌呤或环磷酰胺前试用秋水酰碱。

5.达那唑  是一种男性化作用弱的17-烷基化雄性激素。Ahn1983年首先用于ITP治疗,对其疗效至今仍有争论,有的报道疗效达62%(完全反应和部分反应),也有报道仅26%。对难治性ITP46例的治疗,完全反应占4%,部分反应占50%,无反应着占46%。较早的报道采用400~800mg/日,疗程至少2月;以后的研究多采用50mg/日。两种剂量的疗效差别仍不清楚。治疗有效的病例出现疗效反应约在用药6~8周甚至数月后。大部分病例停药后复发。应用达那唑最大好处可维持部分反应状态并可使必需使用糖皮质激素的用量减少。达那唑的主要副作用有头痛、恶心、皮疹、脂溢性皮炎以及肝功能损害。脂溢性皮炎可达30%,座疮发病率约20%。女性中多毛症和嗓音改变约占7%,停经或月经减少常见但对月经过多者有益。有5例其他疾病病人用达那唑治疗后血小板减少明显加重,此种副作用虽然罕见,但仍应引起注意。

6.静脉注射用丙种球蛋白(IVIG)
IVIG治疗ITP的机制假设为使单核-巨噬细胞系统Fc受体饱和并封闭,或者是IVIG制剂中的特殊抗体中和抗血小板的自身抗体。现在IVIG已逐渐成为儿童ITP、特别是严重血小板降低的ITP的标准治疗。在成人病例,IVIG主要用于临床状况需要血小板计数暂时快速上升的病例。成人ITP完全反应率可达64%。在难治性ITP,完全反应率仅3%,部分反应率达71%。用药方法,400mg/kg/日,连用5天,静脉注射;或1g/kg/日连用2天。典型治疗反应为开始治疗数天后血小板计数上升,在数周内下降至治疗前水平。上述剂量减半治疗反应相似。成人病例血小板下降至20x10^9/L以下时可再次治疗。IVIG副作用极少,偶有输注反应如发热寒战等,与制剂质量有关。已有4例老年病例血小板快速恢复时发生血栓形成,其中1例为致命的心肌梗塞。尚无 IVIG传染HIV和肝炎的报道。

7.血浆置换  去除抗血小板抗体是血浆置换的治疗依据,用于严重血小板降低的急诊ITP病例以便为其他治疗争取时间。单独血浆置换治疗难治性ITP尚无达到完全反应的病例,约18%的病例取得部分反应的疗效。

用免疫吸附治疗难治性ITP也有报道,使血浆在体外经过蛋白A柱而去除抗血小板抗体,约50%病例取得部分反应,50%无反应。副作用较血浆置换多,主要为输注反应。
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