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关于移植相关问题

论坛经常有人咨询一些关于“选择何种供者更合适”、“某个病人该不该尽快移植”、“某种疾病的移植时机”、“选择外周血干细胞移植还是骨髓干细胞移植还是脐带血干细胞移植”、“选择非清髓移植还是清髓性移植”等等问题,其实回答过很多次,有时我能根据病人情况谈一些看法,有时因种种原因没法细谈或没有能力解答,考虑到类似的问题很多,咨询者又多数没有习惯或不会利用论坛搜索功能检索相关帖子进行参考,一再重复解答会浪费很多时间,而且前面也没有很系统的解释过类似问题,因此就建立一个专题,从总体上谈谈我的看法,以后类似问题就不再重复解释了。不同的问题我会分次发帖谈。

同样,我也希望大家不要在这里就某个具体病人的问题在这个专题下跟帖咨询。当然,欢迎大家尤其是专业医生发表自己的观点或提供一些相关的文献信息、最新进展,有些观点或信心如果存在错误,欢迎指正,另外,随着时间的推移,有些信息尤其是数据难免会过时,我争取尽量及时更新。
博学而后成医   厚德而后为医   谨慎而后行医〔建议咨询者看看“发咨询帖子须知”等置顶的帖子〕(我在这里可以帮助经治医生就诊疗问题做一些解释工作,但是不可能替代经治医生,没法回答详细诊疗方案)

有人咨询关于某个病人在选择哪种类型供者时存在的困惑,尤其是在相合的非血缘相关供者和单倍体相合供者之间,其实这个问题至少目前是没有标准答案的,问不同的医生,很可能会有不同的答案,但都有他的道理。在论坛此前我也很少就类似问题做具体的推荐,在这个帖子中我也只能笼统的谈谈我在这方面的认识。

全相合非血缘相关供者移植发展的历史比较长了,技术体系相对比较成熟、稳定,全国绝大多数省市几乎都有医院已经成功开展非血缘相关供者的移植,但是仍然存在一些问题:1.在我国,由于中华骨髓库库容量还不是很大,还是有不少病人无法从骨髓库找到相合的供者;2.从开始在骨髓库查找相合志愿者到成功实施移植,一般至少需要大约3个月的时间,有些病人的病情是无法等待这么长时间的,也就是移植时机不允许没有明确时间点的等待;3.即使是异基因干细胞移植,很多疾病还是有一定复发率的,对于高危的患者或者移植后微小残留检测结果不理想甚至有复发趋势的患者,利用供者细胞进行某些细胞免疫治疗是一种比较积极、有效的处理方案,但是按照骨髓库规定,是不允许二次采集非血缘相关供者细胞的。

相对于非血缘相关供者移植上述几个问题,单倍体相合移植至少在确定供者的方便快捷和移植后供者细胞再次利用方面有明确的优势。但是单倍体相合移植开展的时间比较晚,初期实践的结果是,造血干细胞植入率低、急慢性GVHD发生率高且严重、免疫重建慢导致致死性感染发生率高等是其限制其应用的最大的问题。在我国,因为独生子女家庭增多以及骨髓库建设状况还满足不了临床需求,以北大人民医院、空军总医院为首的国内医院最近十多年在单倍体相合移植方面做了大量的工作,上述几个方面的问题均得到了不错的甚至是很好的解决,植入基本不成问题,急慢性GVHD发生率比开展初期有明显减低,致死性感染率发生率也有很大程度的减低,据文献报道,很多疾病的单倍体相合移植的长期生存率已经和非血缘相关供者移植差不多甚至超过非血缘相关供者移植了,譬如非高危的急性髓系白血病能达到70%左右,急淋能达到60%左右(不包括儿童急淋),即使是高危的急性白血病,也有30%左右的长期生存率。但是毕竟这项技术开展比较晚,可以说国内大多数能开展异基因造血干细胞移植的医院都没有成熟的开展单倍体相合移植的经验。以我对单倍体相合移植的认识,因为HLA的不全相合、移植预处理方案以及免疫抑制剂应用的不同,在移植后GVHD的预防和控制、各种严重感染的预防和诊治、一些重要脏器的免疫性损伤的认识和处理、移植后重要指标监测技术、供者淋巴细胞输注等方面,如果没有很丰富的非血缘相关供者移植的经验,是很难甚至可以说根本不可能达到北大人民医院那样的长期效果的。至于目前还有很多人怀疑北大人民医院的单倍体相合移植是否真有他们说的那么好的效果,尤其是国外,我暂时说不清这个问题,毕竟我对这种移植实践体会也不多。但是,随着他们有不少的相关文献被国外重要杂志录用,说明医学发达国家也开始逐渐相信他们的结果了,最理想的局面是希望他们的移植技术体系能被大家尤其是国外广泛应用,能得出类似的移植效果。
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经常有人问干细胞移植的费用,这个问题涉及很多因素,譬如供者、移植前疾病状况、患者年龄、移植团队、运气等等,在这里只能大概介绍一下。

同胞全相合的一般最好有15~20万左右的准备,多数在这个范围。顺利的话,5~8万可能就能出院,不顺利的话,可能就不是能花多少钱能救回来的。

但是如果是再生障碍性贫血,即使是同胞全相合,因为采用移植预处理方案不同,多数会加入进口ATG这个药,成人的话,一般这一个药的费用就需要增加6~8万左右,因此移植费用会明显增高。

非血缘相关全相合的和单倍体相合(就是所谓的半相合)的,一般最好有40~50万的准备。顺利的话,25万左右能出院,不顺利的就不说了。如果费用最多只能筹集到35万(也就是肯定没有后续的了)甚至还不足35万的不要轻易做这样的移植。

自体干细胞移植的费用一般最好有10万的准备,没有很多严重并发症的话,即使超出10万应该也不会超出很多。

还有所谓的减低预处理剂量的移植(小移植、非清髓移植),尽量预处理中化疗或放化疗的剂量减低了,造血恢复可能会有所提前,但是整个移植方案内容比较丰富,费用不见得比清髓性移植低,目前来说,这种移植的卖点不在费用低这一方面。
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论坛不少移植后的病人继发了全身广泛性的皮肤苔癣样变以及皮肤和皮下组织(包括肌肉)硬化的,严重的四肢关节僵硬、活动受限,不能弯腰、下蹲,用一些病人自己话讲,叫“生不如死”。异基因干细胞移植的目的是为了彻底治好白血病或其它需要干细胞移植治疗的疾病,但是在追究移植效果的同时,也要尽可能保证病人的生活质量,否则,如果发生了前面提到的那么严重的慢性并发症,那不是一般的活受罪。

前面提到的现象就是一种严重的广泛性的慢性移植物抗宿主病(cGVHD),对于这种并发症,目前来说国际上还没有什么疗效很肯定的治疗手段,因此防止其发生或者发生了轻度的慢性GVHD时尽可能尽早控制其加重是非常重要的。

一旦发生并且比较严重,也不是说没有任何治疗,可以选择的是环孢素或他克莫司或西罗莫司(其中之一)、糖皮质激素(甲强龙、强的松等)、硫唑嘌呤、沙利度胺、骁悉、甲氨喋呤,不需要都用上,可以根据病人的具体情况和经治医生的经验进行组合。对于某个具体的病人哪种组合最有效无法提前预知,只有用了才知道。总的来说,如果是严重、广泛性的,往往很难治,有一些病人采用多药联合治疗后效果不错,能有明显改善的,但肯定是少数。因为通常需要长期使用,这些药物的副作用都需要注意,不一一细说,各自的毒副作用从网上很容易查到,主要是免疫抑制后容易继发感染、股骨头坏死、肝肾功能损害、血细胞减低、血糖异常等等。

也有尝试青霉胺、雷公藤的,但基本属于尝试,总体效果可能更不如前面提到的确切。国外有补骨脂素紫外线疗法,据说明显有效率能有30%多,可惜国内还没有设备,国内多家移植中心正在争取引进。另外,还有CD20单抗(美罗华)试用的,国内外都有尝试,价格很高(一次2万多),有效的不多,但如果有条件可以一试,毕竟副作用很少,而且用药方便,连小诊所都可以进行。据说国内还有307医院造血干细胞移植科采用间充质干细胞输注治疗这种并发症,好像仅仅是尝试过,据说有有效的,但没有看到过文献报道。

最近我一个病人移植后2年多发生前臂皮肤、肌肉硬化,也有腕关节、掌指关节僵硬的表现,不算严重,我在检索文献时发现,其实国外去年就有一些文献报道了,对于一些常规治疗无效的硬皮样改变的慢性GVHD尝试甲磺酸伊马替尼这个药治疗,效果很好,值得一试,主要原因是确实对于这种并发症还没有很好的治疗方案,而且常规的方案毒副作用明显,尤其是激素、他克莫司等等。这个药正规的很贵,从慢粒板块看看就知道了,这个药主要是治疗慢性粒细胞白血病的“特效药”,简称G或者V,后者是印度生产的,但是国内没有正规的购买渠道,如果能买到,价格不贵。根据国外的文献报道,用这个药治疗,有效的话也往往是3、4个月以后,所以要耐心,他们尝试的都是常规方案无效的难治性的病例。
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国内某移植中心几百例亲缘单倍体相合移植的经验总结出以下几个结果:
1.在亲缘单倍体相合的基础上,相合位点越多移植结果越好吗?譬如说3/6、4/6、5/6相合的区别,统计结果显示没有显著差异,另一家同样有几百例单倍体相合移植经验的中心的结果还发现3/6相合的移植结果甚至好好于4/6、5/6相合的。
2.供受者之间的关系对移植结果影响的大小?父母亲供子女、兄弟姐妹之间提供干细胞和子女供父母亲,这些供受者关系之间没有显著差异。
3.供受者性别对移植结果的影响?男供女结果最差,其次是女供男,同性别之间较好。在父母亲和子女之间,父亲供女儿的结果最差,父亲供儿子、母亲供女儿的结果比较好。(根据北大人民医院总结的经验,父亲供子女的优于母亲当供者的)。
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学习了,比较详细
活着就有希望,快乐的活着就有更大的希望

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移植物抗宿主病(GVHD,也就是通常说的排异,其实这种叫法不太恰当)
一.急性GVHD(aGVHD)的临床表现(急慢性的时间判断标准是移植后100天内发生的叫急性的,但是少数病例会在100天后发生急性GVHD)
aGVHD所累及的靶器官没有cGVHD(慢性GVHD)广泛,主要发生于皮肤,肠道和肝脏,有时可侵犯关节。皮肤最常和最早发生。
1.皮肤GVHD:aGVHD通常第一个表现为皮肤斑丘疹,可有程度不一的瘙痒,皮疹,往往首先出现在手掌,足掌,耳后,面部和颈部,亦可发生于躯干和四肢等处,皮疹往上扩散而融合成片,严重患者皮肤显著充血,类似阳光灼烧样改变,皮肤疼痛,甚至表皮坏死,皮肤剥脱,和水疱形成,aGVHD皮疹应与抗生素或其他药物引起的过敏反应,疱疹病毒感染相鉴别。
2.肠道GVHD:肠道GVHD出现后一至数周内发生,皮肤GVHD经治疗好转中亦可发生肠道GVHD,腹泻是最主要的临床症状,常为水样便,严重者为血水样便,还可有肠粘膜上皮脱落,伴有痉挛性腹痛,说明病情严重,极严重者可发生肠梗阻,另外,恶心,呕吐和食欲不振是常见的,如肠道GVHD没有控制,将发生水和电解质平衡系乱,体重下降及全身状况恶化等,BMT后1周内不少患者也出现腹泻,腹泻量可多达每天1000ML,这主要与预处理有关,常在数周内治愈,肠道GVHD应与病毒、细菌的感染性腹泻及药物引起的腹泻以及造血干细胞移植相关血栓性微血管病(TMA)相鉴别,因为临床表现可以非常相似,肠镜检查和肠粘膜活检对确立诊断有重要帮助。
3.肝脏GVHD往往最后出现,常见在BMT40天后,肝脏GVHD多是GVHD进展的结果,或是在皮肤和肠道GVHD缓解后出现,没有皮肤GVHD而仅有肝脏GVHD的情况是少见的,肝脏GVHD主要表现为肝功能异常,包括胆红素,谷丙转氨酶和碱性磷酸酶等增高,没有特异的实验室诊断指标,胆红素最常用于肝脏GVHD的评价,在BMT过程中,70%的患者都会有一过性胆红素增高,但仅15%是肝脏GVHD引起的,因此与肝静脉闭塞病(HVOD)、病毒性肝炎及药物或溶血引起的肝功能异常要鉴别,一般HVOD发生BMT30天以内,时间上早于肝脏GVHD,其主要表现为肝脏肿大,体重增加,腹水,和右上腹痛等,发生率仅约6%,但死亡率可达50%(诊断肝脏GVHD最好的方法是肝穿刺活检,但对有些患者因危险性大而不能进行)。
4.GVHD还可影响造血系统和免疫系统,引起全血细胞下降甚至骨髓衰竭,损害免疫功能,发生各种感染,这通常反映了GVHD的严重性。发生在造血系统的GVHD由于缺乏特异性的判断标准,难以诊断,需要临床医生综合分析、判断。
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二.慢性移植物抗宿主病(cGVHD)临床表现
cGVHD是一种累及多器官的综合征,最常见的受累器官为皮肤,口腔,肝脏,眼,食管和上呼吸道,特别是鼻窦,少见侵犯器官包括小肠,肺和肌肉。
cGVHD中数发病时间为移植后3-4个月,少数cGVHD可发生在BMT后70天或15个月以后,cGVHD可以有以下三种形式发生:1直接从急性GVHD转为cGVHD,2.无急性GVHD,3.急性GVHD与cGVHD有一间歇期.
(1)皮肤:cGVHD皮肤受累的特征性改变为皮肤色素沉着增多或减少,丘疹性红斑及苔癣样变,后期由于表皮和皮下组织纤维化,可造成皮肤变薄,和变硬,最后可形成局限性硬斑或演变形成全身性硬皮病,关节活动障碍或难愈性溃疡等,临床上偶见大疱性硬皮病和血管瘤,个别报道有类似先天性角化不良综合征样改变.
(2)口腔:不论是口腔粘膜或是粘膜下小的分泌腺均可受累,早期的表现是颊粘膜,口唇和腭部的白条纹状改变,也可为口腔粘膜红斑,进行性溃疡,溃疡可引起口腔疼痛造成进食困难,有时仅表现为口干,对热或辣食品店物敏感,主要是因为口腔腺体的破坏,这种改变可造成腺体分泌IGA的减少和钠盐的转运困难,临床上称之为口腔干燥综合征,晚期粘膜下纤维化可造成粘膜变薄,皮革样改变和张口困难,当临床上仅仅以口干为表现时,应注意与移植时全身照射引起的腺体分泌减少区别.
(3)眼:最常见的临床表现为角膜-结膜炎,患者主诉眼干,有异物磨擦感和失明,无菌性结膜炎和葡萄膜炎可造成瘢痕性兔眼,眼干和口干与SJOGREN综合征相似,实际上,在cGVHD,干燥可发展至上下呼吸道.
(4)肝脏:肝脏的cGVHD可以与皮肤cGVHD同时发生,偶尔也可以单独出现,病理改变主要是肝三联发生,(肝动脉,肝静脉和胆管)和门脉区纤维化和坏死.肝脏受累的主要表现为梗阻性黄疸,胆红质和碱性磷酸酶升高,现肝硬化和肝功能衰竭,肝脏慢性GVHD与其他肝损害后唯一鉴别方法是肝脏活检.
(5)肺脏:下呼吸道受累少见,表现为感冒并有支气管炎,这种病变用免疫抑制剂 治疗有效,小气管病变以梗阻为主,用免疫抑制剂治疗无效,主要临床表现为呼吸困难,哮喘,气胸及肺功能检查有限制性通气障碍,死亡多由呼吸衰竭和不能控制的气管所引起的,肺部的cGVHD常常合并肺炎球菌的肺部感染,也可能与cGVHD的患者受损后血清IGA的水平低有关,最后在cGVHD的患者偶见淋巴间质性肺炎和肺部纤维化。
(6)造血系统:最常见的cGVHD造血异常是嗜酸细胞增多,其次是血小板减少,血小板低的cGVHD患者预后差,cGVHD常常有自身抗血小板抗体形成,自身免疫性溶血性贫血少见,骨髓检查可见增生或减低,骨髓纤维化,贫血细胞减少等,随着进一步观察,可见造血干细胞的减低。
(7)生长和发育
cGVHD患者的生长速度一般减慢,虽然如此,但一旦cGVHD得到控制和治疗停止,生长可转为正常并赶上发育速度,少数即往有颅脑照射的患者除外,青春期发育延迟在有cGVHD并接受过全身照射的患者较无cGVHD 的患者更为常见,在单纯药物预处理的患者,有无cGVHD对青春期发育无明显差别,与之相似的是无论男性或女性患者,无论其为药物处理或全身照射,青春期后的性腺功能是不受影响的,最后,cGVHD对甲状腺功能和肾上腺功能无显著影响。
(8)泌尿系统:有人认为移植后出现的蛋白尿、肾功能不全可能是肾脏移植物抗宿主病的表现,常见于减停免疫抑制剂过程中或停药后。
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                                             aGVHD的临床分期标准
    分期       皮肤                  肝脏胆红素              肠道
    +         斑丘疹<25%体表面积    2-3mg/dl          腹泻,500-1000ml/天,或持续恶心
    ++        斑丘疹25-50%体表面积  3-6mg/dl               腹泻,1000-1500ml/天
    +++       全身红皮病             6-15mg/dl       腹泻,>1500ml/天
    ++++      脱皮和大泡             >15mg/dl        腹痛和/或肠梗阻  
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aGVHD的临床分级
分级           皮肤            肝脏              肠道         功能丧失
0(无)         0                      0                        0                   0
I(轻度)       +~++               0                        0                   0
II(中度)      +~+++             +                       +                   +
III(重度)     ++~+++       ++~+++           ++~+++            ++
IV(威胁生命) +~++++       ++~++++         ++~++++          +++
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