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移植后免疫抑制剂的应用

甲氨碟呤(MTX)是预防GVHD的一线药物。标准MTX预防方案是:15mg/m2,移植后第1天,10mg/m2移植后第3,6,11天,以后每周一次至移植后102天。
环孢菌素A(CSA)是上个世纪80年代出现的药物,与MTX非特异性细胞毒作用相比,CSA是第一个特异性阻断T细胞增殖和IL-2分泌的分子,治疗的限制主要是肾毒性。其他常见的并发症包括高血压、肝脏胆汁淤积、震颤、多毛和CNS失调。
基于西雅图随机研究,1986年建立了预防GVHD的金标准方案。MTX 15mg/ m2 +1天,10mg/m2 +3,+6,+11天;静脉CSA3mg/kg/天,+1天~+30天,随后口复CSA至+180天。与MTX、CSA单药使用相比,联合用药明显降低aGVHD的发生率和严重程度,明显提高存活率。
他克莫司(FK506)是一种大环内酯类免疫抑制剂,通过阻断钙依赖的信号转导途径,阻断T细胞活化的早期过程。尽管其作用机制、药代动力学和副作用与CSA相似,但免疫抑制能力明显强于CSA,临床研究显示,他克莫司联合短程MTX对无关供体的造血干细胞移植aGVHD的预防有明显疗效。推荐的起始剂量为0.03mg/kg静脉输注,随后调整药物剂量,维持血药浓度10~20ng/ml。FK506+MTX预防aGVHD疗效优于CSA+MTX,但在减少cGVHD和长期生存率无明显优势。
霉酚酸酯(MMF)是酶酚酸的衍生物,能阻断T细胞和B细胞的增值,下调粘附分子的表达。酶酚酸酯联合CSA主要用于减低预处理强度的预处理方案中,主要的毒副作用是神经毒性和消化道溃疡。CSA+MMF预防aGVHD效果与CSA+MTX相等,且移植相关黏膜炎相对减少,但在非血缘移植和非清髓移植,CSA+MMF预防疗效低于CSA+MTx。
西罗莫司(rapamycin,雷帕霉素)也是一种大环内酯类免疫抑制剂,结构与他克莫司相似,与预期的相反,这两种分子并不相互拮抗,西罗莫司抑制胞内的另一信号转导途径——Akt/mTOR,事实上它们有相互协同作用。西罗莫司无肾毒性和神经毒性,可以与其他药物联合使用。与高危人群的历史资料相比,西罗莫司联合他克莫司、小剂量短程MTX(5mg/m2)能有效预防aGVHD,而且毒副作用可以控制。西罗莫司+FK506与FK5O6+MTX比,重度黏膜炎发生率显著降低,住院时间缩短,但血栓性微血管病变发生率显著增高。
使用钙神经蛋白(Calcineurin)抑制剂应监测药物的血药浓度利于保证疗效,减少药物相关不良反应。
围输注期使用抗淋巴细胞抗体ALG/ATG,ATG可显著降低急慢性GVHD发生率和严重程度。抗CD52单抗无论常规移植还是RIC移植(包括同胞相合和非血缘移植)时,aGVHD及cGVHD发生率均下降。抗CD25单抗在人体内半衰期长,已显示出其在GVHD预防中的作用。但抗CD52单抗使毒感染发生率显著增高,特别是早期CMV感染率高,可大于60% 。而且伴随GVHD减低,白血病复发率亦显著升高。
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aGVHD的治疗
II度aGVHD是开始治疗的指征之一,应结合患者发生GVHD的高危因素及白血病复发的危险因素综合决定。应尽快尽早治疗,早期治疗与预后良好相关。研究表明,皮疹
一线治疗:
甲基强的松龙是aGVHD治疗的首选药物,剂量为2mg/kg/d,联合CSA,治疗2周,有效后逐渐减量。如何减量和停药尚无统一意见,依临床医生经验判断。
aGVHD对一线治疗的反应对预后的判断具有重要意义。甲基强的松龙增加剂量不能提高疗效,且易致感染率增高,长期生存率降低。初始治疗皮质激素加用其他免疫移植抑制剂不能提高疗效,且由于感染风险及其他不良反应,不能改善生存率。加用ATG,未提高有效率,且联合组CMV病、肺炎等感染性死亡增加。联合抗CD25或CD5单抗,未提高有效率,且生存率下降。初步研究显示口服倍氯米松(靶器官局部)+全身系统使用皮质激素治疗可有效降低死亡率,不增加感染率。
甲基强的松龙合并使用的免疫抑制剂仍在探索中。
一线治疗治疗失败包括:(1)3天后疾病进展;(2)治疗7天病情无改善;(3)治疗14天治疗无完全反应。
二线治疗:
一线治疗无效的患者应接受二线治疗。对二线治疗的有效率为35~70%,由于感染并发症和GVHD复发,6~12个月的存活率较低。皮质激素无效的难治性aGVHD可以接受不同的拯救性方案,包括:联合他克莫司,替换CSA、MMF;高剂量的甲基强的松龙,5~20mg/kg;单克隆抗体,如OKT3,抗IL-2受体、抗TNF-α;ATG等。然而没有一种方案是持续有效的,需要新的治疗手段提高治疗效果。西罗莫司的疗效还需要进一步评价。
ATG总有效率30%~54%,但长期生存率无改善,一年死亡率可高达9O%,其中主要是由于感染所引起的并发症和死亡率。事实上,并没有随机对照研究证明ATG能够改善患者的生存率,但是使用得最多,故二线治疗的对照组常以ATG为参照标准。
人源化抗CD3单抗(visilizumab)缓解率32%,生存率32%,但EBV感染率达40%~50%。抗CD25单抗(basiliximab)治疗aGVHD有效率47%~68%,对于单独累及皮肤,肠道者更佳,亦导致感染增多,长期生存率29%~50%。抗CD52单抗(alemtuzumab)有效,且EBV感染率和淋巴细胞增殖性疾病发生率低,但CMV等感染仍高。抗CD147(ABX-CBL)与ATG比较的Ⅲ期多中心前瞻性随机对照临床研究显示两组有效率接近,但ABX-CBL组OS率更低一些。
细胞因子阻断剂,如抗TNF-a单抗(infliximab),单用或+抗CD25单抗,总有效率65%,感染率5O%~8O%,长期生存率2O%~38%,cGVHD发生率无减低。
细胞治疗关注最多的是MSCs。目前最大例数的多中心Ⅱ期临床研究共有55例患者入组,共回输92次,其中69次为HLA不符的第三方MSCs,中位剂量为1.4×10⁶cells/kg。55例患者中,30例患者完全缓解,9例患者部分缓解,2年OS为35%。完全缓解组OS为52%。未观察到明显的不良反应。值得更大样本进行研究,并探讨回输的具体用量,时机和方案。如果疗效肯定,那么将来可以体外培养第三方MSCs冻存备用,随时治疗。
其他治疗,如腺苷脱氨酶抑制剂(pentostatin,Nipent),对难治性aGVHD疗效达65%,长期生存率26%,cGVHD亦效果良好。MMF +CSA 或FK506,难治性急慢性GVHD,有效率50%。体外光免疫疗法(ECP),以补骨脂素强化的紫外线照射(PUVA),对皮肤型GVHD有效,而且由于具有调节淋巴细胞功能和细胞因子分泌作用,对全身GVHD也具有一定疗效。GVHD靶器官局部治疗+全身用药,如难治性肠道GVHD口服倍氯米松或布地奈德,配合全身皮质激素使用而发挥作用。
支持治疗:
支持治疗是非常重要的。包括胃肠道的准备,胃肠外高营养,补充肠道丢失的水分,痛疼的控制,感染的预防。尽管如此,病毒、细菌、真菌感染仍然是重度aGVHD病人最常见的死亡原因。
下列一些因素决定aGVHD的预后:总体aGVHD的程度,发病的时间,对治疗的反应。
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cGVHD分型
局限型cGVHD:               皮肤局部病变和(或)cGVHD引起的肝功能障碍
广泛型cGVHD:               全身皮肤受累或
                              皮肤局部病变和(或)cGVHD引起的肝功能障碍合并
                              1 肝活检有慢性进行性炎症、桥联性坏死、硬化
                              2 眼部受累(Schirmer试验阳性)
                              3 小唾液腺或口腔黏膜受累
                              4 其它器官受累
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cGVHD的治疗
亚临床型和局限型cGVHD通常不需要治疗,或仅需给予局部对症治疗措施。广泛型cGVHD无自发改善的可能,需要系统性治疗。因为cGVHD的损害是一长期的过程,因此治疗的原则应该长疗程,不能在临床表现改善后快速减量、撤药。鉴于感染是cGVHD患者最主要的死因之一,预防性抗感染治疗应贯穿治疗的始终。除此之外,对cGVHD患者应加强支持对症治疗,这包括静脉补充丙种球蛋白、生长激素替代治疗、物理康复治疗、人工眼泪替代、外出配戴墨镜等。
CsA联合强的松是最常用的一线药物。起始剂量为强的松1mg/kg/d,CsA10 mg/kg/d,其中CsA用量尚需根据肾功能及血药浓度调整。治疗2周后病情若无加重,强的松每周减少25%直至1mg/kg/d隔天一次,在成功完成强的松减量后,CsA每周减少25%直至10 mg/kg/d隔天一次。如cGVHD完全缓解,随后9个月内药物逐步减量并最终停用;如cGVHD部分缓解,则维持原药物剂量3个月,并重新评价。对3个月后依然无效或过程中病情进展的患者需要考虑二线治疗方案。
然而Koc等比较了联合方式与单用强的松治疗307例血小板计数在100×109/L以上的初发广泛型cGVHD患者的临床结果,结果发现两组疫抑制剂停用比率、二线药物使用率、移植相关死亡率和总死亡率相当,联合治疗组仅激素相关并发症发生率下降。这提示并非每位广泛型cGVHD患者都需要强烈的免疫治疗,注意cGVHD治疗效果与治疗负反应之间的平衡,根据患者的预后指数制定个体化的方案才是更为合理的治疗措施。然而,具体的方案还需要大量的随机对照研究进行论证。
如果患者对以激素为主的一线治疗耐药,则需二线治疗方案。激素耐药型cGVHD指皮质激素治疗2月后无部分缓解,或1月后仍持续进展。这类患者往往预后欠佳,至目前为止,尚无一标准的治疗方式。人们尝试了大量的新型免疫抑制剂及其组合和多种新的治疗技术,总体报道有效率在25~50%之间,但多数研究的病例数少于40例,而且治疗的疗效定义也很模糊,所以还需要更多、更好的临床研究来验证它们的效果。下面是一些疗效相对显著的药物或方法:
1. 普乐可复(FK506):尽管FK506是最常用的药物,但它对激素耐药型cGVHD的效果并不明确。一项Ⅱ期研究显示,39例对CsA联合强的松无效的病人在采用FK506替代CsA后,只有5例患者获得持续缓解,3例患者病情稳定。但是,有结果表明FK506对肝脏cGVHD有较好的作用,Nagler等报道15例患者中9例有效,其中5例完全缓解。
2. 霉酚酸酯(MMF):MMF可阻断嘌呤的从头合成途径,进而抑制DNA的合成。由于淋巴细胞不具备嘌呤的挽救合成途径,因此药物作用相对局限于B淋巴和T淋巴细胞。研究证实MMF与CsA或FK506有协同作用。Busca等]应用MMF15~40mg•kg-1•d-1治疗15例对标准抑制治疗无效的儿童广泛性cGVHD患者,中位治疗持续4个月,总有效率为60%,而且对胃肠道、口腔、肝脏及非硬皮病样皮肤病变均有效果。但也有报道提示MMF的有效范围没有如此广泛。
3. 雷帕霉素:雷帕霉素是比CsA免疫抑制作用更强的大环内酯类药物,同时肾毒性较小。Couriel等联合雷帕霉素治疗35例对甲泼尼龙和FK506均耐药的高危cGVHD患者,初始剂量为6mg,维持治疗剂量为2mg/d,结果取得了63%的有效率,并且对硬皮病样慢性移植物抗宿主病作用突出。不良反应有:血栓性微血管病变、高脂血症、肾功能不全、血细胞减少、感染
4. 单克隆抗体:近年来随着cGVHD病理生理学的研究进展和生物制药技术的发展,针对各种细胞因子和细胞表面分子的单克隆抗体也已运用于难治性cGVHD 患者,如肿瘤坏死因数α(TNF-α)单克隆抗体、抗CD20单克隆抗体(Rituximab)、抗IL-2受体单克隆抗体(舒莱)等,部分病人取得了满意的效果,其中TNF-α单抗对胃肠道病变患者似乎是一理想的药物。Rituximab主要对累及皮肤粘膜者,包括硬皮病有效。单克隆抗体的疗效尚需大规模研究证实,同时治疗所致的免疫缺陷仍是最主要的负作用,如何选择性地抑制致病性免疫细胞的数量和功能是今后发展的方向。
5. 体外光照疗法(ECP):ECP是通过血液透析采集患者单个核细胞,利用紫外线A和补骨脂素的生物学效应进行处理使之受抑,然后回输的新的治疗cGVHD手段。Greinix等应用ECP治疗15例广泛型cGVHD患者,所有患者均有皮肤病变,部分病人还累及口腔黏膜、肝脏或泪腺等。治疗每2周一次,连续2d,3个月后改为每4周1次直至疾病消退。结果所有患者口腔黏膜溃疡愈合,12例(80%)患者皮肤病变完全消退,7例(70%)肝脏损害完全缓解,同时患者接受的免疫抑制药物剂量可明显减少。所有患者对ECP治疗耐受良好,无明显并发症。但是,ECP对内脏cGVHD的效果目前仍有争议,治疗最适合皮肤黏膜病变的患者,而且需要尽可能在cGVHD早期干预。应用ECP治疗缓解后的患者往往CD4+/CD8+细胞比率恢复正常,NK细胞增加,循环中CD80+及CD123+树突状细胞数量下降。
6. 其它:沙利度胺(反应停):因为药物具有抗炎和免疫调节的特性,许多研究曾尝试过反应停,但报道结果却大相径庭。简言之,研究表明反应停对皮肤苔藓样变或硬皮病有一定的疗效,但严重的副作用往往限制了它的应用。
难治或复发的cGVHD患者也可以考虑以下药物。羟氯喹、氯苯吩嗪和依曲替酯因为在自身免疫性疾病中的治疗效果,也被尝试于cGVHD的治疗,他们往往与其它免疫抑制剂合用,主要用于皮肤和(或)关节受累的患者,有效率在50%以上,多数病人可以减少联合的免疫抑制剂用量。喷司他丁(pentostatin)是拟嘌呤类的抗代谢药,通过抑制体内的腺苷脱氨酶(ADA)致使细胞内三磷酸脱氧腺苷(dATP)大量累积,最终导致细胞死亡,相关的Ⅱ期临床研究正在进行中。此外,熊去氧胆酸对肝脏cGVHD有效,但停药后易反复且不能改善病程;1,6卤夫酮(halofuginone)作为一种特异的Ⅰ型前胶原表达抑制剂,在动物实验上已显示出逆转纤维化的作用,但目前临床研究尚未批准。
总之,有越来越多的药物和方法可供选择于cGVHD患者,然而什么是患者的最佳治疗方案仍然不明确。根据每位患者的具体预后风险制定针对性的治疗应是将来发展的方向。由于cGVHD患者的异质性,目前报道多为回顾性研究、样本量小、疗效定义不一致,使得这些研究结果解读存在一定困难。有效方案要取决于有更多的随机、双盲、多中心临床研究,对患者的科学的预后分级,以及对疗效标准的统一区分。
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关于亲缘半相合移植供受者性别对于移植结果的影响,近期看某个移植中心对近十年数百例半相合移植生存结果的总结时,显示性别相同的移植后生存率最高,女供男的其次,男供女的最差,统计学有显著性差异,但是根据他们自己进一步的分析后认为,其实男供女不一定比女供男有显著的劣势,所以并没有强烈排斥男供女这种选择。
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关于移植病人出院后的注意事项,转载、整理如下:
1.预防感染:病人要注意个人卫生,尽量不吃生冷食物,注意保暖,以免感冒或感染其他疾病;避免接受呼吸道感染病人;保持室内空气新鲜,每天早晚(视具体情况)开窗通风各30分钟(雾霾、风沙天气就避免通风了);减少家庭聚会,最好是避免,尤其是移植后半年内;可以购买紫外线灯或者电子空气消毒器,按照说明书使用,但不是必须的;移植后半年内或者即使半年后仍在使用较多免疫抑制剂的,或者是中性粒细胞计数低于正常时,外出时记得必须戴口罩,避免去人多的室内场所,譬如影院、超市。
2.为了避免细菌繁殖,喜爱宠物的病人从自身健康的角度考虑,必须割爱,至少2年。
3.适当锻炼:移植后的病人不但免疫力低下,大部分还会出现双下肢肌肉略有萎缩的情况,因此应先室内后室外,循序渐进地增加活动量,以恢复体力,增强抵抗力。
4.调整好心态,保持轻松、愉快的心情。有些病人心理素质不好,经常担心感染或者疾病的复发,心理负担很重,反而不利于休息质量和机体恢复,必要时需要给予心理疏导。
5.保证充足的睡眠,对病人尤为重要。
6.营养补充:病人在接受造血干细胞移植的过程中,能量消耗比较大。大部分患者会出现一定程度的营养不良、体质下降,因此一定要补充适量的营养。要注意多摄入高热量、高蛋白、高维生素饮食,以清淡半流质或面食为主,可以多吃鸡汤、鱼汤、骨头汤等易消化的食物,再加以蔬菜、水果。
7.建议按时复查:为了随时掌握自己的病情,做到心中有数,病人应遵医嘱定期到医院复查血常规、血生化指标,或者还有环孢素浓度、病毒指标监测。如果有任何不舒服(如皮疹、咽痛、咳嗽、发热、腹泻等),一定要及时到做移植的医院或者和移植医生联系,在医生的指导下进行检查、治疗。移植后半年、一年、两年都要回移植医院进行全面复查。
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专题性讲座,点赞!好好学习一下。

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战士太专业了!我也不用问了所有问题论坛里几乎都有答案!有战士这样的医生真是血液病人的福气!
祝战士健康快乐!

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