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我要谈的个人体会是,判断是否减量不仅仅要看中性粒细胞、血小板的计数,还要看减低的速度,譬如说,开始用药前血小板是500×10^9/L,用药1、2个月过程中逐渐减低到40×10^9/L,按照处方信息推荐的,这个血小板水平是应该停药的,但是考虑到减低速度不是很快,而且在40×10^9/L这个水平还是比较安全的,假如当时临床上没有什么鼻出血、牙龈出血、口腔黏膜血泡等明显的出血倾向,我觉得是可以不用急着停药的。如果是短短1、2个星期就从500×10^9/L迅速减低到100×10^9/L以下,尽管远没到说明书上推荐的停药标准,也应该警惕了,需要注意增加血常规监测频率,以免血小板极低时发生大出血了才发现。中性粒细胞也是一样,用药后减低是必然的,如果减低速度比较慢,中性粒细胞在1.0×10^9/L左右,只要注意好了加强预防感染的措施(采取和急性白血病化疗期间、化疗后预防感染类似的措施),这个水平一般也不至于有危险,但是如果减低很快,需要警惕,因为药物还有一定的后续效应,即使停药后血细胞可能还会继续减低,中性粒细胞低于0.5×10^9/L就属于粒细胞缺乏了,粒细胞缺乏持续时间一长是有发生严重感染的危险的。慢粒病人用药后血细胞减低是很常见的,在获得完全血液学缓解前一般都会有不同程度的血细胞减低,之所以建议减停药物不仅仅看血细胞水平,还要看减低速度,还是想争取尽量减少因为减停药物对疗效产生的不利影响。当然这个速度是很难在这里详细讲的,上面只是举了个别例子的,具体用药还得由经治医生根据具体情况灵活掌握,也不赞同病人自己调整剂量,应该在专科医生指导下用药,尤其是血细胞较低时。还有一个问题,某些病人可能因为当地医疗条件不够或病人本身活动不便,不能保证在血细胞明显减低时更频繁的(譬如一周2次)的监测血常规,或者存在容易出血的情况(涉及到血小板)或活动性感染(涉及到中性粒细胞),那么在遇到因血细胞减低考虑减停药物问题时应该稳妥一些,在可减可不减的情况下宁可适当减量或暂时停药,避免发生大出血或严重感染。
博学而后成医   厚德而后为医   谨慎而后行医〔建议咨询者看看“发咨询帖子须知”等置顶的帖子〕(我在这里可以帮助经治医生就诊疗问题做一些解释工作,但是不可能替代经治医生,没法回答详细诊疗方案)

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我刚刚看到一篇paper,我们教研室老师(瑞金的临床医生)发的。有关于Bortezomib和砷剂联用来treat慢粒的,只是我实在不确定临床上是否已经有这样的尝试还是我看到的只是基础论文,所以想问问战士。单从论文看,对诱导慢粒细胞凋亡的效果还是比较明显的,而且也出现了BCR-abl的剪切,不知道这是否有临床意义。文章在NCBI的PMID: 17495969,战士有空可以看看。

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我看了一下你说的那篇文献的摘要,就是瑞金医院的人做的嘛,他们是对慢粒白血病细胞株进行研究,临床上我没有听说或在文献中看到过类似实践。能大样本进行临床研究的可能性不大,因为已经有了很好的治疗慢粒的药物了,没有必要尝试这样一种疗效不一定、但很昂贵的药物,只有可能是在急变或耐药的慢粒病人身上试试。
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在课题立项的时候,也提到了G作为临床用药的价钱太昂贵,老外那边听说也消费不起,所以我们也正在积极寻找其他能替代G的药物,本以为Bortezomib会便宜些,价格我刚刚看到,也够吓人的,看样子推广到临床可能比较困难。听说瑞金血研所的已经有立项去深入研究慢粒,但愿能找到比较便宜的临床用药。

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慢性病人初治时不管是是用羟基脲还是伊马替尼,因为不了解患者对药物的反应究竟如何,因此刚开始1个月左右至少一周查一次血常规,假如变化特别快,可能需要一周两次左右。如果治疗前血细胞很高,还有必要监测血生化指标,包括血尿酸、电解质,伊马替尼还有可能出现肝肾功能异常,肝肾功能也需要定期监测,譬如说一开始2周左右一次。以后根据血细胞具体情况酌情决定复查血常规、肝肾功能的间隔期。如果经过治疗后病情稳定,血细胞没有反常的波动,譬如白细胞或嗜碱细胞突然明显升高、红细胞和血小板不明原因的明显减低等,刚开始治疗的1、2年内骨髓检查一般三个月左右一次就行,其实这样的病情稳定的状态下复查骨髓涂片检查的意义不是很大,主要是因为需要复查染色体和融合基因,往往正好同时复查一次骨髓涂片镜检。因为刚开始治疗的半年内BCR-ABL融合基因转阴性的可能性不大,如果想省点钱的话,在血常规比较稳定的情况下,前6个月可以不查融合基因,只是复查染色体核型就行,在染色体核型转为正常核型后再开始定量监测融合基因。染色体检查可以3~6个月一次,经济条件不困难的话,一般推荐3个月左右复查一次。在染色体核型确实转为正常核型(也就是说获得了完全细胞遗传学缓解,但是最好是至少2次检测结果)后,可以只复查血常规、定量检测融合基因来观察病情、疗效,染色体核型分析延长到一年左右复查一次,除非是出现病情异常变化需要了解是否存在病情进展或者出现其它异常核型(克隆演变)。BCR-ABL融合基因在转阴性前可以每3个月左右复查一次,两次检测均为阴性后,可以延长到6个月左右一次,如果定期监测发现基因转录本有升高,应该缩短复查间隔,譬如1~3个月,有条件的话同时查BCR-ABL激酶突变。当出现血象异常变化或脾脏增大等白血病相关临床表现时,需要及时复查,包括骨髓涂片细胞学检查和染色体,甚至需要检测是否存在BCR-ABL激酶突变。
关于BCR-ABL激酶突变分析,可以用来帮助判断发生对酪氨酸激酶抑制剂的耐药,由于突变的类型在不断的被发现、增多,所以可以认为是一个逐渐认识的过程,有些突变可能现在还没有被发现或者发现了但是临床意义没有被认识。至于这个检测何时需要做,一般建议未能在某个时间点获得预期的疗效时就应该做激酶突变分析,譬如说服用伊马替尼18个月未能获得完全细胞遗传学缓解,就有必要做这个检测。
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意大利Sokal等1984年国际慢粒预后研究组提出相对危险公式,可供参考。
   相对危险=exp{0.0116×(年龄-43.4)+0.0345×(脾大小-7.15)+0.118×[(血小板数/700)2-0.0563]+0.087×(原始细胞百分数-2.10)}

    对46岁以下的患者采用下列公式:

    相对危险=exp{0.025×(脾大小-8.14)+0.0324×(原始细胞百分数-2.22)+0.1025×[(血小板数/700)2-0.627]-0.0173×(红细胞压积-3.24)-0.2682×(性别-0.40)}

    男性为1,女性为2;血小板计数(×10^9/L),红细胞压积以%计算,年龄为岁,脾大小为肋下厘米数。

    按上述公式计算相对危险值,将慢性粒细胞白血病分为低危组(<0.8);中危组(0.8~1.2);高危组(>1.2)。

    1988年意大利CML协作组应用该分级将508例慢粒进行分组,低危组占总数32%,2年存活率为93%;中危组占41%,2年存活率为80%;高危组占29%,2年存活率为70%。

    1998年德国Hasford对多中心1571例干扰素治疗的慢粒患者选择21项指标进行分析,得出6项预后危险参数,它包括性别、脾脏、血小板、外周血中原始细胞以及外周血中嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞。

    预后评分=[0.6666×年龄(<50岁为0,否则为1)+0.420×(脾肋缘下cm数)+0.0584×原始细胞数(%)+0.0413×嗜酸粒细胞数(<3%为0,否则为1)+0.2039×嗜碱粒细胞数(<3%为0,否则为1)+1.0956×血小板数(<1500×10^9/L为0,否则为1)]×1000

    按上述公式计算预后评分值,将慢性粒细胞白血病分为低危组(<780);中危危组(780~1480);高危组(>1480)。

    国内医科院血液学研究所209例Ph(+)慢粒患者采用COX回归模型进行20个因素及多预后分析,最后得到预后公式:

    预后指数=0.1723×外周血原始细胞(%)+0.0708×外周血早幼粒细胞(%)+0.4399×外周血有核红细胞(无为0,有为1)+0.6198×骨髓原始细胞(<4%为0,≥4%为1)。

    <0.5为低危组,有87例,中位生存期76个月;0.5~1.3为中危组,76例,中位生存期56个月;>1.3为高危组,46例,中位生存期31.5个月。3组的5年生存率也有明显的差异

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使用伊马替尼的慢粒患者有两个都很关注的问题,一个是究竟能否停药,一个是服药期间的生育问题,在09年12月召开的新一届美国血液学年会上都有一些相关研究结果的发布。

早在2007年,国外就有学者报道了小样本的研究结果,病例数只有12例,都是服用伊马替尼获得完全的分子生物学缓解(BCR-ABL基因转阴)2年以上,停药后6例分子生物学复发(也就是说基因再次转阳性),6例仍处于完全分子生物学缓解状态,幸运的是,发生分子学复发的再次服药还能获得分子生物学缓解,但这部分病人是否因为这次停药后复发导致以后病情变得不稳定,还有待观察。

最近有了更多的医学中心(都是国外的)对此进行了临床研究,又观察了70例同样是服用伊马替尼获得完全的分子生物学缓解(BCR-ABL基因转阴)2年以上的慢粒患者的停药后情况,仍能发现一部分病人复发(具体数据因为没有看到全文暂时没法提供),而且发现,小部分较长时间服用伊马替尼停药数年内未见复发,其意思是服药时间比较长(估计是远远不止2年的分子生物缓解)的患者相对不容易发生复发,那么这部分患者是否就此不复发了,还有待继续观察。

总之,这个问题很受关注,但是,究竟能否停药、何时停药更为安全还有很多未知数,需要更多时间、更多研究。
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伊马替尼和妊娠。

前期的动物实验结果提示该药是有致畸性的,因此说明书中建议服药女性患者应该避免妊娠。但是此药上市10年多以来,一些服用伊马替尼的女性患者,不仅妊娠了,而且大部分产出了正常的婴儿(远期影响还没法评估),但是,某些特殊的发育畸形(如尿道下裂、脐膨出、骨骼发育缺陷等)较未服用伊马替尼这明显增多。

因此,仍然建议服用伊马替尼的女性避免妊娠,如果坚持要妊娠,应告知孩子畸形的风险。

关于伊马替尼对男性患者生育的影响几乎没有相关研究。
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今天看到一个报道是法国的一个关于慢粒患者停药研究的,这个研究从2007年开始纳入了100例已经获得分子生物学缓解至少半年的(也就是BCR-ABL基因阴性了)的慢粒患者选择停药观察,观察的中位时间好像是二十多个月,最后不清楚是什么原因,可以分析的病例是60多例,结果发现到停药1年时61%的患者没有出现复发(没有具体说是什么复发),41%的病例还能保持分子生物学缓解,结论是慢粒患者是有希望停药的,格列卫是有可能彻底治愈这个病的。结论听起来确实很让人鼓舞,但是希望不要因此轻易选择停药,因为从结果中可以看出,还是有不少病人基因再次转阳性,还是有部分病人是复发的。
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关于慢粒治疗后疗效判断标准:
完全血液学缓解:血小板低于45万,白细胞低于1万,外周血中无髓系不成熟细胞,嗜碱粒细胞低于5%,骨髓中原始细胞低于5%,无白血病相关的症状体征,原先可以触及的肿大脾脏已经触及不到。
遗传学缓解标准的:通常分析至少20个中期分裂相,如果t(9;22)完全消失,全是正常核型,那么算是完全缓解;如果t(9;22)核型的分裂相比例占1~34%算是部分缓解;如果是35~90%算是微小缓解,大于90%算是未缓解。
分子生物学缓解标准:无法定量或未检测到BCR-ABL转录本,算是完全缓解。较治疗前转录本基线值下降超过3log算是主要缓解。
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