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关于慢粒病人使用伊马替尼期间生育问题,再补充一些信息。北京人民医院上周末在北京市医学会血液学年会上公布一个临床病例观察信息,他们的服用伊马替尼的慢粒病人中有16(好像是这个数)病人成功生育了,其中男性14个,女性2个,男性病人配偶生育的孩子中只有一个孩子有尿道下裂,其他的都没有畸形,女性病人生育的孩子都没有畸形。这些病人基本上都是在怀孕前和妊娠过程中全程服药,只有个别病人短暂停药。国外的研究发现女性病人如果坚持服药期间生育,新生儿畸形的比例最高的接近9%,是个可怕的结果,结合动物实验数据,还是建议女性病人服药期间应该避孕,万一意外怀孕,应该权衡利弊慎重选择,至少应该考虑在怀孕最初的3、4个月考虑停药(如果已经获得比较好的疗效)。而由于这个药没有遗传毒性,所以在男性病人没有要求服药期间避孕,可以生育。即使北京人民医院的观察结果似乎很安全,但是由于其中女性病人只有两个,不能因此认为都是安全的,所以人民医院的医生也还是一样建议女性病人服药期间应该避孕。
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非常好的扫盲贴。

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伊马替尼治疗慢粒慢性期的疗效评价标准。
有效:
3个月:获得完全血液学缓解
6个月:至少获得微小细胞遗传学缓解
12个月:至少获得部分细胞遗传学缓解
18个月:至少获得完全细胞遗传学缓解
如果获得以上疗效,而且副作用不明显或可以耐受,建议继续原剂量伊马替尼治疗,定期随访、复查。

补充说明:关于血液学、遗传学缓解的标准,在前面20楼帖子中有具体解释。
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治疗失败:
3个月:未获得完全血液学缓解
6个月:未获得任何细胞遗传学反应
12个月:未获得部分细胞遗传学缓解
18个月:未获得完全细胞遗传学缓解
或治疗过程中发生任何以下事件:
  血液学复发
  丧失了已经获得的细胞遗传学反应
  出现了BCR-ABL激酶突变
  出现了Ph染色体以外的其他克隆染色体异常

如果出现治疗失败,需要:
1.评估服药的依从性(主要是指病人是否按医嘱规范服药,如间断服药、随意减量)
2.评价药物相互作用(有些药物会干扰伊马替尼的疗效)
3.进行BCR-ABL激酶突变分析。

如果排除了依从性不佳、药物相互影响的因素,建议更换二代酪氨酸激酶抑制剂(如尼洛替尼或达沙替尼),如果有激酶突变分析结果,也可以根据激酶突变分析结果选择药物;进行造血干细胞移植可行性的评估;新方案临床试验,如果有的话。

补充一句:按理说,如果达到失败标准的,以后发生疾病进展的可能性很大,但是有同行发现,有些病人(不多)按照上述标准是被判断为治疗失败,但是病情还算稳定,没有条件服用二代酪氨酸激酶抑制剂,也没有条件做移植,也没有机会接受新药临床试验,继续服用伊马替尼,也能长期稳定,说明按照这个标准判定为治疗失败的,如果继续治疗,不是一定会发生加速或急变的。
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关于治疗反应监测的建议(摘录自国内外指南或专家共识)

血液学反应
监测频率:    每周进行一次,直至确认达到稳定的完全血液学缓解
              随后每3个月进行一次,除非有特殊的要求
监测方法:    全血细胞计数和外周血镜检分类


细胞遗传学反应
监测频率:    每3~6个月进行一次,直至确认达到完全细胞遗传学缓解
              随后人应该每3~6个月监测一次,持续2年,随后每12个月进行一次,除非有特殊的要求
监测方法:    骨髓细胞遗传学分析(核型分析或荧光原位杂交法分析)


分子学反应
监测频率:    每3个月进行一次,直至确认达到稳定的主要分子生物学缓解
              随后每6个月进行一次,若发现BCR-ABL转录本升高,应该每1~3个月检测一次
监测方法:    定量PCR方法

激酶突变分析
监测频率:    未达到预期疗效时,有条件者应该进行检测
监测方法:    聚合酶链反应扩增BCR-ABL转录本后直接测序,应用HPLC或高分辨溶解曲线分析。
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最近很多病人或病人亲友咨询1.服药后1、2年了BCR-ABL融合基因始终不能转阴性是否需要加量或换用二代制剂的问题;2.定期检测BCR-ABL是用骨髓标本还是外周血标本;3.什么情况下有必要进行ABL激酶突变分析也就是通常说的耐药检测。就这些共性的问题,在这里一并解释、回答。
首先谈谈服药后BCR-ABL融合基因始终不能转阴性是否需要加量或换用二代制剂的问题
慢淋慢性期服用伊马替尼后是否应该加量或换用二代制剂,国内外的指南通常是这么建议的:首先需要建立在客观的疗效评估结果以及药物不良反应评估的基础上。如果药物不良反应很严重,通过对症处理(譬如药物减量、利尿、止痛等)不能缓解,也就是说不能耐受伊马替尼的,就有必要换用二代制剂,这是指不能耐受药物不良反应的。另一方面是指药物疗效不理想的,这就需要有客观的疗效评估了。关于疗效评估,前面已经介绍过,染色体核型分析结果比BCR-ABL融合基因定量检测结果更重要。尤其是服药后第一年内染色体核型是否能恢复正常核型也就是是否能获得完全细胞遗传学缓解,这是一个非常重要的预后评估指标,如果能达到这个疗效标准,而且以后能持续稳定在细胞遗传学缓解的状况、BCR-ABL基因定量检测值没有显著的增高,那么就没有必要加量或更换二代制剂,至少目前国际上还没有很肯定的研究结果支持做这样的更换,包括至今没有研究结果能告诉我们基因转阴对于延长病人的总生存是有好处的。当然,随着研究的深入,对于这个问题的认识还可能会有更新的变化,因此不否认以后可能会有研究结果支持获得更深的分子生物学缓解对于总生存是有好处的,但是目前确实没有证据。因此,如果有足够的经费,不反对换用或初诊时直接尝试用二代制剂。
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现在很多医院对于慢粒患者定量检测BCR-ABL融合基因时都推荐用或普通采用外周血标本,这在欧美国家已经很普遍,但是现有的研究发现外周血标本和骨髓标本检测结果确实不太一样,而且是外周血标本的检测值会偏高。因此,从方便、经济的角度讲,推荐用外周血,但是如果用外周血标本检测了,就坚持用外周血标本,不要一会儿用外周血一会儿用骨髓。至于染色体核型分析,还是应该用骨髓标本。
另外,补充一点,初诊时应该要用普通的G显带技术完善染色体核型分析这个检查,尽量不要用FISH技术替代。
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很多病人或病人亲友在发现病人BCR-ABL是始终不能转阴或基因定量检测结果有所升高时担心是否耐药,希望能做ABL激酶突变分析,也就是通常说的耐药检测。但是目前能采用的基因测序方法做这个检测,敏感性太低,在病人的BCR-ABL融合基因定量检测值只有百分之几或百分之零点几的情况下,几乎不可能做这个检测的。
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柳叶刀综述:慢性粒细胞白血病(转载自丁香园

英国伦敦帝国理工学院血液科 Jane F Apperley 教授对慢性粒细胞白血病诊疗进展进行了综述,并于 2014 年 12 月 4 日发表于《柳叶刀》杂志上。其全文如下:
摘要
不到十年时间,慢性粒细胞白血病(CML)已从致死性疾病转变为仅靠终身口服药物即可达正常寿命的疾病。通过深入理解分子发病机制并决定研发靶向及选择性药物使这一转变成为可能。本次研讨会总结了 CML 的病理生理、诊断标准、疾病监测、治疗方案选择、并发症、及预后及治愈的可能性。
慢粒的机制不断引导我们去探求白血病发病机制,不仅带来了治疗其他恶性疾病的希望,还显著加快这些研究从基础进入临床试验的步伐。
流行病学特点
CML 流行病学显示年发病率为 1/100000,男性略高于女性,占西半球国家新诊断白血病的 15%。在酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)靶向治疗之前,中位生存期为 5-7 年。
TKIs 显著改善预后。目前预测表明,美国 CML 患者将从 2010 年的 70000 例增长至 2020 年的 112000 例,于 2050 年稳定于 181000 例。
发病机制
CML 是一种克隆造血干细胞疾病,其特征为 9 号染色体(ch9)和 22 号染色体(ch22)长臂易位。t(9;22)由来自 ch9 上的致癌基因 v-ABL 与 ch22 上的管家基因 BCR 形成融合基因 BCR-ABL1,融合基因经转录、翻译形成 Bcr-Abl1 蛋白。ch22 断点接近(5kb)促进了融合基因的鉴定,即断点富集区(BCR)。
BCR 排序显示有五个外显子(b1–b5),最常见的断点是在 b2 和 b3 之间或 b3 或 b4 之间。ch9 的 ABL1 基因的断点分布区域较广,通常会导致第二个 ABL1 外显子的上游融合,b1–b5 外显子在更广泛基因外显子 12-16 中显示,称为 BCR,而 b2a2 和 b3a2 变成了 e13a2 和 e14a2。
Abl1 编码非受体酪氨酸激酶,此激酶经底物磷酸化后影响细胞的重要活性,如增强增殖能力、基质粘附力减弱、抗凋亡能力。因失去对融合基因产物的上游控制元素,Bcr-Abl1 可自身磷酸化,而且不受控制的向下游蛋白发送信号,激活这些效应器通路。
BCR-ABL1 融合基因存在于所有 CML 患者中,提示独特诊断生物学标志,疗效监测,以及可通过靶向药物治疗。TKIs 阻碍了 ATP 与 Abl1 酪氨酸激酶的口袋结合,抑制磷酸化,导致细胞死亡。
诊断要点
CML 分三期:大多数患者处于慢性期,若无有效医疗干预将进展为不稳定的加速期,最终转变为急性白血病样疾病或急变期。CML 最有价值的诊断依据是证实来源于干细胞,表现为急变期出现幼稚淋巴细胞(25%)和原始粒细胞(50%)亚型,其中 25% 显示双亚型或未分化表型。
通常,慢性期可出现白细胞计数升高、脾大等,DNA 原位杂交技术 (FISH) 检测 BCR-ABL1 融合基因,未能检测出 t(9;22)患者,可通过 FISH 或逆转录 PCR(RT-PCR)或两种方法同时检测。这一基因检测不仅可明确诊断,同时助于疾病分期和预后评分。
加速期和急变期很大程度依赖于外周血和骨髓中原始细胞百分比。现今大部分多采用欧洲血液病学会分期进行 TKI 研究。慢性期,评分系统选用年龄和脾脏体积,预测生存期。EUTOS 评分标准用于评价应用 TKIs 的患者中,其简单、意义大。
选择治疗方案
20 世纪 70 年代前治疗 CML 药物先后为砷剂混合物、马法兰、羟基脲,马法兰和羟基脲可改善血象和缓解症状,但不能延迟疾病进展,患者的中位生存期为 4-5 年。细胞遗传学显示 CML 患者 Ph 染色体 100% 阳性。
70 年代之后,出现干扰素 -α和异基因造血干细胞移植两种不同治疗方案,不仅可达到 Ph 染色体阴性,还在一定程度上延长了患者的生存期。扰素 -α可诱导一部分 Ph 染色体阴性,完全细胞遗传学缓解达 10-15%。
临床随机试验进行马法兰、羟基脲或两者联合与干扰素 -α比较,结果显示干扰素 -α可延长中位预期寿命 6-7 年。但由于干扰素 -α需皮下注射及其副作用,影响患者生活质量,限制了很多人长期使用。加用皮下阿糖胞苷可增加一部分患者的细胞学完全缓解率。
一项研究表明,两药联合可较单用干扰素 -α有一定的生存优势,但同时也增加了毒副作用。虽然对干扰素 -α知之甚少,但它部分上反映了疾病与一定程度免疫调节相关。
异基因造血干细胞移植需有与患者 HLA 相匹配的同胞兄弟、姐妹以及志愿者的供髓者所输入的异体骨髓。经全身照射和马法兰预处理后,随后输注捐赠者干细胞,可诱导大多数患者细胞遗传学完全缓解。
异基因造血干细胞可延长生存期,甚至治愈,尤其在患者慢性期进行移植。不幸的是,移植相关的死亡率限制了较为年轻患者和完全 HLA 匹配的供者。虽在输注前进行了去除 T 细胞,可降低同种免疫介导的移植物抗宿主病的发生率和严重程度,但增加复发风险,这是长期以来怀疑的移植物抗白血病效应的直接证据。
从供体中不断提取少许 T 细胞输入患者体内可恢复持久缓解。持续输入累积剂量的供者淋巴细胞很大程度上避免移植物抗宿主病。移植后复发通过细胞遗传学和 RT-PCR 分析进行监测。移植诱导之后的治愈不仅需高剂量放化疗,还需持续监测、通过源于供者的免疫系统摧毁残余白血病细胞。
至 90 年代,异基因造血干细胞移植作为 CML 慢性期和早期加速期合格患者的一线治疗方案。自从 TKIs 问世后,异基因造血干细胞移植成为了二线、三线、甚至四线治疗方案。最近的分子监测数据表明,患者早期 TKIs 无效,很可能需进行异基因造血干细胞移植。
1996 年,Druker 及其同事第一次报道了 CML 细胞系高选择性 2- 苯胺嘧啶 Abl1 TKI 对 CML 细胞系影响的相关数据,称为信号转导抑制剂 571(STI571),即现在所熟知的伊马替尼,不仅可控制白细胞数量和恢复慢性期,还可诱导大部分患者细胞遗传学的缓解。
2 期临床实验研究表明早期应用干扰素 -α治疗失败后,应用伊马替尼可显示较高完全细胞学缓解率。随着伊马替尼的快速发展,现已出现二代药物(达沙替尼、尼罗替尼、伯舒替尼),三代药物(帕纳替尼)。TKIs 经长期口服逐渐累积,达最大有效作用,随时间延长肿瘤负荷减轻,同时也需按时进行疾病监测。
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治疗有效定义及疗效监测
治疗的第一目标是血液学的完全缓解,第二目标是 Ph 染色体转阴或完全细胞学缓解。传统的细胞遗传学检查细胞需处于有丝分裂期、技术水平要求高、敏感性低。FISH 敏感度高(0.1%),可用于检测细胞核分裂间期和分裂中期的细胞。RT-PCR(RQ-PCR)定量可准确测定白血病残余病灶,敏感性达 0.001%-0.01%。
现今的 PQ-PCR 通过特异性引物检测 BCR-ABL1 转录子,再与对照基因的转录子数量(典型的 BCR,ABL1,GUSB)比较,计算 BCR-ABL1 转录子所占比例,乘以 100,得到的 10%,1%,0.1%,0.01%,0.001% 对应肿瘤负荷减少 1 个,2 个,3 个,4 个和 5 个对数级。
现 PQ-PCR 已用于监测 TKIs 的疗效。2006 年,慢性粒细胞白血病专家聚集于欧洲白血病网制定疾病治疗的建议。他们建议细胞遗传学及 PQ-PCR 均应作为监测手段,治疗的目标应为:3 个月达完全血液学缓解,18 个月达完全细胞遗传学缓解。至 2009 年,最终更新定义最佳反应者应为 3 个月达完全血液学缓解,12 个月达完全细胞遗传学缓解(相当于肿瘤细胞负荷减少 2 个对数级),18 个月肿瘤负荷达 3 个对数级减少(主要的分子生物学缓解 PQ-PCR<0.1% 或称 MR3)。并于 2013 年修订为指南。
TKIs 治疗有效定义与疗效监测
IRIS 试验研究中位随访时间 18 个月,患者随机接受伊马替尼和干扰素 -α/ 阿糖胞苷,分别的细胞遗传学缓解率为 76% 和 15%,预计的 12 个月 MR3 分别为 40% 和 2%。伊马替尼获益明显,89% 随机分配干扰素 -α/ 阿糖胞苷的患者终止初始治疗,或转而服用伊马替尼,或改用其他药物。
8 年随访提示伊马替尼组的无事件生存和免进展率分别为 81% 和 92%。因服用伊马替尼的生存期长,将生存作为实验终点变得不切实际,将来的试验研究将终点定为细胞遗传学完全缓解和 MR3。
IRIS 试验研究表明患者达 MR3 后, 12 个月内进展的可能性极小,但直至目前,还难以显示获 MR3 患者与获得细胞遗传学缓解但未达 MR3 的患者总生存优势。近期研究表明,治疗 3 个月时 PQ-PCR 转录水平低于 10% 可预示获得细胞遗传学缓解、总体生存及无进展生存。
伊马替尼迅速成为初治 CML 患者的治疗选择。进一步的研究表明,5 年时仍在服用伊马替尼的患者占 60%。停药的主要原因是无效(原发耐药)、失去了早期获得的反应(获得性耐药)和 / 或难以耐受。几种原发和获得性耐药机制,证实是 BCR-ABL1 基因扩增,超表达多重耐药性基因 P- 糖蛋白(MDR1)和药物转运体 OCT1 活性低,以上原因不一定相互排斥。最频发的机制可能是 Abl1 基因区点突变,导致 TKI 结合减少。
在服用伊马替尼 11 名复发终末期患者中,6 名患者发现 Abl1 基因第 944 位胞嘧啶突变为胸腺嘧啶,导致 315 位的氨基酸改变(T315I),现今已发现超过 90 个核苷酸置换、其中 15 个氨基酸置换导致临床发现的超过 85% 的突变。
这些基因突变所致的功能改变还不清楚,特别是否可引起疾病进展还是因为疾病进展相关的基因不稳定性而产生。这种突变并非由 TKI 暴露所引起,但是通过治疗而被筛选下来的白血病细胞比例增加,最终如药物耐药的表现,通过直接测序可轻易检测。
CML 慢性期检测突变意义很小,同样在治疗反应良好(MR3 或细胞遗传学缓解)的患者中监测的意义也不大。相反,在获得性耐药或疾病进展检测突变基因是必需的,可指导后续治疗。
二代 TKIs
对伊马替尼的耐药导致二代 TKIs 药物的开发。达沙替尼是一种口服的 Src-ABL1 激酶抑制剂。临床 1 期试验,达沙替尼用于 84 名伊马替尼无效的患者(140mg/ 日),其中处于慢性期和加速期有 35% 患者达完全细胞遗传学缓解,急变期暂时性血液学和细胞遗传学的缓解。有无突变对疗效影响不大,但对 T315I 突变患者无效。
一项纳入 387 名患者的 2 期临床试验研究显示,15 个月时,在对伊马替尼耐药或不耐受的慢性期患者中,完全细胞学缓解分别为 40% 和 75%。接下来的随机 2 期临床试验比较达沙替尼的剂量,显示 100mg/ 日疗效相当但副作用小,故用作推荐剂量。
5 年的随访肯定了完全细胞学缓解和 MR3 一旦获得便能持续。在伊马替尼耐药和不耐受的患者中总体生存分别达 78% 和 82%。但值得关注的是只有 30-35% 的患者在 5 年时仍在使用达沙替尼,大部分需要二线治疗的患者将需要进一步的治疗改变。
尼罗替尼也是一种口服的 Src-ABL1 激酶抑制剂,基于伊马替尼 BCR-ABL 复合物晶体结构的认识,研发的一种针对 BCR-ABL 耐药的新型 TKIs,是一种高亲和力的以氨基嘧啶为基础的 ATP 竞争性抑制剂,能够选择性抑制 BCR-ABL 自磷酸化,需每日服用两次,有食物的限制,因为在伴随大量脂肪摄入时生物利用度明显增加。
1 期临床试验显示对伊马替尼耐药的慢性期患者服用尼罗替尼有 35% 达细胞遗传学缓解。2 期临床试验研究 321 名伊马替尼耐药或者不能耐受的 CML 患者,结果显示处于慢性期患者中 45% 达完全缓解,4 年总生存为 78%,4 年无进展生存 57%。只有 31% 的患者 4 年仍在服用尼罗替尼。
泊沙替尼也是口服 Src-ABL1 激酶抑制剂,临床试验显示,曾服用以上 TKIs 失败患者服用泊沙替尼 24% 达完全缓解,估测 2 年无进展生存 73%,总体生存 83%。286 名服用伊马替尼耐药或不能耐受患者,服用泊沙替尼 47% 达完全缓解。到第 3 年,40% 的患者仍在服用泊沙替尼,伊马替尼耐药者 2 年总生存率为 88%,不能耐受者 2 年总生存率 98%。
对于伊马替尼治疗失败的患者,以上三种二代 TKIs 均有效,亦有 40% 的患者可能获得持续的细胞遗传学缓解。目前最有力的预测完全细胞遗传学缓解的方法是在用药 3 个月时检测 RQ-PCR 水平是否低于 10%。这一发现对临床有用,因为对 TKI 无效的患者应尽早行异基因造血干细胞移植,而不是冒着疾病进展的风险继续 TKI 治疗或变换 TIKs 的种类。
如何选择二代 TKIs 作为 2 线治疗
以上三种药物疗效相似,选择标准有二。第一,部分突变对特定 TKIs 有效。如对伊马替尼耐药的 F317L/V/I/C 和 G252H 突变对达沙替尼相对敏感,而 T253H,E255K/V 和 F317L/V/I/C 突变对尼罗替尼不敏感。在对达沙替尼耐药或复发患者中检测到的 V299L 突变对尼罗替尼敏感。
第二,需考虑药物毒副作用。先前存在的并发症是在选择接下来药物治疗时的重要考虑因素。选择药物还要平衡其副作用与疾病进展的利弊。
三代 TKIs
帕纳替尼作为第三代 TKIs,因仅其对 T315I 突变基因的患者有效。1 期临床试验显示对反复治疗的患者有 63% 达完全细胞遗传学缓解。2 期临床试验纳入疾病各阶段的患者,并分为 T315I 突变组和非突变组,虽然大部分患者以前接受 2 种或以上 TKIs,在慢性期的患者中完全缓解率为 46%,且在年轻患者中有效率更高,因其从诊断到服用帕纳替尼的时间短,且既往接受的 TKIs 治疗少。2 期临床试验发现动脉血栓事件发生率高,故将帕纳替尼作为一线药物前还需进一步了解其相关毒副作用。
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